Клинические проявления у носителей вариантов гена CFTR и CFTR ассоциированных заболеваний

Гетерозиготные носители имеют только один патогенный вариант гена CFTR, они экспрессируют вдвое меньше каналов CFTR, чем люди без вариантов в гене CFTR [404].

Исторически считалось, что у носителей одного патогенного варианта функция канала CFTR обеспечивает нормальную работу хлорного канала [405] и в большинстве случаев отсутствуют симптомы заболевания МВ [406].

Однако, оценка состояния здоровья гетерозиготных носителей вариантов гена CFTR показала, что у них уровень хлоридов пота в среднем выше, чем у здоровых людей, но ниже, чем у пациентов с МВ [407]. Они имеют повышенные уровни внутриклеточного кальция, белка в меконии в младенческом возрасте [408], альфа-фетопротеина [409], измененную функцию нейтрофилов и др. Неонатальный скрининг (анализ ИРТ) часто выявляет гетерозиготных носителей, потому что у них могут быть более высокие значения ИРТ, чем у людей без МВ [410].

Носители вариантов CFTR подвергаются повышенному риску некоторых состояний, ассоциированных с МВ, таких как хронический панкреатит, нарушение репродукции, хронический риносинусит и бронхоэктазы [406].

Острый, рецидивирующий и хронический панкреатиты в сочетании с вариантами CFTR могут развиваться на фоне муковисцидоза или в виде CFTR-ассоциированного панкреатита. Бишоп и др. отметили, что 43% и 11% пациентов с идиопатическим рецидивирующим острым или хроническим панкреатитом имеют один или два варианта гена CFTR соответственно [411]. Обструкция протоков поджелудочной железы вследствие дисфункции CFTR считается первичным патогенным фактором, хотя точный механизм панкреатита, связанного с мутациями CFTR, изучен недостаточно. Исследования, проведенные на моделях мышей, показало влиние CFTR на ацинарные клетки поджелудочной железы путем нарушения апикального эндоцитоза за счет уменьшения секреции бикарбоната в протоках и последующего снижения подщелачивания ацинарного просвета. Недавнее исследование также предполагает важную роль нарушения регуляции pH в развитии панкреатита. Сложность изучения формирования панкреатитов при носительстве варинатов гена CFTR обусловлено влиянием большого количества факторов на возможное формирование панкреатита. Помимо влияния гена CFTR, возможны различные факторы окружающей среды (например курение, употребление алкоголя с жирными продуктами) и других факторов [412], рисунок 1.

Мужчины с синдромом врожденной двусторонней аплазии семявыносящих протоков (congenital bilateral aplasia of vas deferens, CBAVD, OMIM #277180) и обструктивной азооспермией часто являются носителями по крайней мере одного патогенного варианта гена CFTR [413].

Синдром CBAVD является одной из причин обструктивной азооспермии и мужского бесплодия. Данный синдром диагностируют примерно у 1 - 2% от всех мужчин с бесплодием, а его вероятная частота в европейских популяциях оценивается примерно 1:2000 мужчин [Claustres M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility//Reprod. Biomed. Online. 2005. V. 10(1). P. 14 - 41.]. Выявлены этнические особенности по распространенности и спектру патогенных вариантов гена CFTR в различных регионах мира. У мужчин с CBAVD из Азии частота встречаемости муковисцидоз-вызывающих патогенных вариантов и аллеля 5Т несколько ниже, чем в европейских популяциях [414, 415, 416, 417].

CBAVD может возникать как самостоятельное заболевание, так и быть одним из проявлений муковисцидоза у мужчин [418].

В среднем у 80% мужчин с синдромом CBAVD выявляют один или два патогенных варианта в гене CFTR, в большинстве случаев представленные в гетерозиготном состоянии, и редко - в гомозиготном или в компаунд-гетерозиготном состоянии, часто в сочетании с 5Т (IVS8-T5)-аллелем. Данный вариант гена CFTR формирует "мягкий" фенотип, детектируемый у 40 - 45% пациентов с синдромом CBAVD [419].

Рисунок 1. Факторы, потенциально модифицирующие фенотипы носителей гена CFTR [420]

Как скрининг новорожденных, так и пренатальный скрининг будут все чаще выявлять носителей МВ.

Информированность о том, что человек является носителем патогенных вариантов гена CFTR, дает возможность избежать факторов, влияющих на здоровье носителей.

Например, курение может снижать активность канала CFTR и носители ГВНП CFTR могут подвергаться более высокому риску неблагоприятного влияния табачного дыма [421].

Информация о носительстве вариантов CFTR может помочь объяснить, почему некоторые люди имеют тяжелые легочные инфекции (например, легочный микобактериоз). Дискутируются вопросы о целесообразности использования модуляторов CFTR для лечения тяжелых и сложных респираторных инфекций у носителей ГВНП CFTR, которым в отличие от пациентов с МВ такое лечение может потребоваться только в течение относительно коротких периодов времени для усиления антимикробной терапии [422].

С учетом того, что гетерозиготные носители ГВНП CFTR могут иметь различные патологические состояния, требуется изучение и мониторирование состояния их здоровья.

Носители патогенных вариантов гена CFTR могут быть выявлены:

I. При проведении скринингов:

1. неонатального скрининга на МВ;

2. пренатальной диагностики при желании будущих родителей узнать, являются ли они носителями патогенного варианта гена CFTR;

3. расширенного скрининга носителей (преконцепционный генетический скрининг).

II. В рамках обследовании членов семьи, где уже есть больные МВ.

III. При молекулярно-генетическом обследовании на другие наследственные заболевания.

Кроме того, облигатными носителями вариантов CFTR являются дети и родители пациентов с МВ.