2. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A с осторожностью

Воздействие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор увеличивается при совместном применении с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A. Поэтому дозу элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора следует уменьшить при одновременном применении с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A.

A. При совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A, такими как флуконазол**, эритромицин**, рекомендуется снижение дозы до двух таблеток элексакафтора + тезакафтора + ивакафтора и одной таблетки ивакафтора, принимаемых через день. Рекомендовано не принимать вечернюю дозу ивакафтора.

B. При совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол, итраконазол, позаконазол**, вориконазол**, телитромицин и кларитромицин** необходимо снижение дозы до двух таблеток элексакафтора + тезакафтора + ивакафтора два раза в неделю с интервалом примерно 3 - 4 дня. Не следует принимать вечернюю дозу ивакафтора (таблица 25).

Таблица 25. Изменение дозировки при одновременном использовании ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с умеренными и сильными ингибиторами CYP3A

Совместное применение ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с соком грейпфрута, который содержит один или несколько компонентов, которые умеренно ингибируют CYP3A, может повышать экспозицию ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор. Следует избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут во время лечения препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор.

Ципрофлоксацин** не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию тезакафтора или ивакафтора и, как ожидается, не влияет на экспозицию элексакафтора. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу при одновременном приеме ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с ципрофлоксацином**.

1. Влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор на другие лекарственные средства

A. Ивакафтор может ингибировать CYP2C9, рекомендуется проводить мониторинг уровня международного нормализованного отношения (МНО) (Определение международного нормализованного отношения (МНО)) во время совместного приема препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с варфарином**.

Экспозиция глимепирида и глипизида может повышаться на фоне приема препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор. Глимепирид и глипизид следует использовать с осторожностью.

B. Совместный прием ивакафтора или тезакафтора с дигоксином**, субстратом P-gp, увеличивало AUC дигоксина** в 1,3 раза. Прием препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор может повышать экспозицию лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с дигоксином** или другими субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом, такими как циклоспорин**, эверолимус**, сиролимус и такролимус**.

Элексакафтор M23-ELX ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. Совместный прием препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих переносчиков, таких как статины, натеглинид и репаглинид**. Билирубин также является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с субстратами OATP1B1 или OATP1B3 [115, 301].

Критерии эффективности и отмены ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор

Эффективность терапии следует оценивать через 12 месяцев по снижению числа обострений, потребности в АБТ, показателям исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрии), ИМТ, функциональным тестам (потовая проба, метод ОРКП - при отсутствии снижения показателей потовой пробы) [303].

При отсутствии эффекта через 12 месяцев терапии препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор необходимо:

1. Дополнительное обследование на носительство комплексных аллелей - молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови (секвенирование всего гена CFTR) для выявления носительства комплексных аллей, которые могут обуславливать устойчивость к таргетной терапии (в тех случаях, когда секвенирование не было выполнено перед началом терапии). При этом минимальным необходимым объемом исследования в данном случае будет анализ варианта L467F (NM_000492.3:c.1399C > T; NP_000483.3:p.(Leu467Phe)), доказано приводящего к резистентности к терапии [107,304].

2. Проведение метода ОРКП [111, 112, 113, 114, 115, 116, 117].