Б.II.б) Производство

1.

Удовлетворительная инспекция в течение последних 3 лет инспектирующими органами государств-членов, или страной, с которой заключено действующее соглашение о взаимном признании сертификатов соответствия правилам надлежащей производственной практики.

2.

Площадка лицензирована в установленном порядке (для производства рассматриваемой лекарственной формы или лекарственного препарата).

3.

Рассматриваемый лекарственный препарат не является стерильным.

4.

В соответствующих случаях, например, в отношении суспензий или эмульсий, имеется план валидации процесса производства или в соответствии с текущим протоколом успешно проведена валидация производства на новой площадке с не менее чем 3 промышленными сериями.

1.

Подтверждение того, что предлагаемая площадка лицензирована уполномоченным органом страны местонахождения для производства лекарственной формы или рассматриваемого лекарственного препарата.

2.

В соответствующих случаях необходимо указать номера серий, соответствующие размер серии и дату производства серий (>= 3), использованные в валидационном исследовании, и представить данные по валидации или протокол (схему) валидации, подлежащий подаче.

3.

В заявлении о внесении изменений необходимо четко указать ранее одобренных и предлагаемых производителей.

4.

Копии утвержденных спецификаций на выпуск и конец срока годности (если применимо).

5.

Данные анализа 1 промышленной серии и 2 опытно-промышленных серий, имитирующих процесс производства (или 2 промышленные серии) и сравнительные данные (в том числе тест сравнительной кинетики растворения в применимых случаях) с 3 сериями, произведенными на предыдущей производственной площадке. По запросу необходимо представить данные по следующим 2 полным промышленным сериям; необходимо сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию, и предложить план действий.

6.

Соответствующие данные по валидации, включая результаты микроскопии распределения по размерам частиц и их морфологии мягких и жидких лекарственных форм, в которых фармацевтическая субстанция находится в нерастворенном состоянии.

7.

Если на новой производственной площадке в качестве исходного материала используется активная фармацевтическая субстанция, - декларация уполномоченного лица площадки, ответственного за выпуск серий, что активная фармацевтическая субстанция произведена в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики для исходных материалов.

8.

Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.

9.

Если производственная площадка и площадка, на которой осуществляется первичная упаковка, различаются, необходимо описать и валидировать условия транспортировки и хранения нерасфасованного препарата (bulk).

1.

Площадка лицензирована в установленном порядке уполномоченным органом страны производства.

2.

Лекарственный препарат не является биологическим лекарственным препаратом.

1.

В сопроводительном письме и в форме заявления о внесении изменений необходимо четко указать ранее одобренных и предлагаемых производителей.

2.

Декларация уполномоченного лица, ответственного за выпуск серии, в которой указывается, что производитель (производители) активной фармацевтической субстанции, указанной в регистрационном досье, работает в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики для исходных материалов. При определенных обстоятельствах допускается представлять одну декларацию (см. примечание к изменению Б.II.б.1).

3.

Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье, включая информацию о лекарственном препарате и, при необходимости, данные по валидации (верификации) аналитических методик, перенесенных со старой на новую площадку, согласно актам органов Союза в сфере трансфера технологий и аналитических методик.

1.

Изменения качественного или количественного профиля примесей или физико-химических свойств отсутствуют.

2.

Изменение касается:

твердой лекарственной формы с немедленным высвобождением для приема внутрь или наружного применения;

жидких лекарственных форм в виде раствора, мягких лекарственных форм, суппозиториев, которые нс относятся к специализированным лекарственным формам, производимым нестандартными процессами в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств. При этом изменение относится к параметрам процесса производства, которые считаются не влияющими на качество лекарственного препарата (независимо от вида лекарственного препарата и (или) лекарственной формы), и рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим или лекарственным растительным препаратом.

3.

Принцип производства, включая отдельные его этапы, не изменяется, например, обработка промежуточных продуктов, отсутствуют изменения каких-либо растворителей, используемых в процессе производства.

4.

Зарегистрированный в настоящее время процесс производства подвергается процессам внутрипроизводственного контроля и изменение процессов такого контроля (расширение или исключение критериев приемлемости) не требуется.

5.

Спецификации лекарственного препарата или промежуточных продуктов не изменяются.

6.

По результатам нового процесса должен образовываться идентичный лекарственный препарат с точки зрения всех аспектов качества, безопасности и эффективности.

7.

Согласно соответствующим документам Союза начаты соответствующие исследования стабильности не менее чем на 1 опытной или промышленной серии; в распоряжении заявителя находятся удовлетворительные результаты по меньшей мере 3-месячного изучения стабильности. Подтверждение того, что исследования будут завершены, и если результаты не будут укладываться в спецификации или могут потенциально не уложиться в спецификации на конец срока годности, держатель регистрационного удостоверения обязан сообщить уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий.

1.

Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.

2.

В отношении мягких и жидких лекарственных форм, в которых активная фармацевтическая субстанция находится в нерастворенном состоянии: надлежащая валидация изменения, включая микроскопию частиц в целях проверки видимых изменений морфологии; сравнительные данные о распределении по размеру частиц (дисперсности), полученные надлежащим способом.

3.

В отношении твердых лекарственных форм: данные профиля растворения 1 репрезентативной промышленной серии и сравнительные данные 3 последних серий, произведенных с помощью предыдущего процесса. По запросу необходимо представить данные по следующим 2 полным промышленным сериям или сообщить, если результаты не укладываются в спецификацию и предложить план действий. В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости.

4.

Обоснования непредставления результатов нового исследования биоэквивалентности в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности Союза.

5.

При изменении параметра (параметров) процесса, которые считаются не оказывающими влияние на качество лекарственного препарата, декларация, что это достигнуто в ходе ранее проведенной одобренной оценки рисков.

6.

Копии спецификаций на выпуск и конец срока годности (в виде ссылки на соответствующий документ в последовательности досье или приложения к сопроводительному письму).

7.

Данные анализа серий (в форме сравнительной таблицы) по меньшей мере 1 серии, произведенной с помощью одобренного и предлагаемого процесса. По запросу необходимо представить данные по следующим 2 полным промышленным сериям; следует сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию и предложить план действий.

1.

Изменение не влияет на воспроизводимость и (или) постоянство качества лекарственного препарата.

2.

Изменение затрагивает стандартные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением или нестерильные жидкие лекарственные формы.

3.

Любые изменения методов производства и (или) методов внутрипроизводственных контролей необходимы лишь для изменения размера серии, например, использование оборудования другого размера.

4.

Имеется схема валидации или в соответствии с текущим протоколом успешно проведена валидация производства не менее чем на 3 промышленных сериях с новым размером в соответствии с применимыми требованиями.

5.

Рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим лекарственным препаратом.

6.

Изменение не должно быть следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, или изменения стабильности.

1.

Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.

2.

Данные анализа серий (в форме сравнительной таблицы) по меньшей мере 1 промышленной серии, произведенной в зарегистрированном и предлагаемом размерах (в том числе тест сравнительной кинетики растворения в применимых случаях). По запросу необходимо представить данные по следующим 2 полным промышленным сериям; держатель регистрационного удостоверения обязан сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию, и предложить план действий.

3.

Копии одобренных спецификаций на выпуск и конец срока годности (в виде ссылки на соответствующий документ в последовательности досье или приложения к сопроводительному письму).

4.

В соответствующих случаях необходимо указать номера серий с новым размером серии с датой их производства (>= 3), использованных в валидационном исследовании, или представить протокол (схему) валидации.

5.

Необходимо представить результаты валидации.

1.

Изменение не является следствием какого-либо обязательства, принятого по результатам ранее проведенных экспертиз с целью анализа критериев приемлемости спецификации (например, в ходе регистрации или внесения изменений II типа).

2.

Изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, например, новая неквалифицированная примесь, изменение пределов содержания суммы примесей.

3.

Любое изменение должно укладываться в диапазон текущих одобренных критериев приемлемости.

4.

Метод анализа не изменился, а методика анализа не изменилась или изменилась незначительно (например, изменение длины колонки или температуры, но не другой вид колонки).

5.

Ни один новый метод испытания не основан на новой нестандартной методологии или стандартной методологии, используемой по-новому.

6.

Новый метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов).

7.

Внутрипроизводственное испытание не затрагивает контроль критического параметра, например:

количественное определение;

примеси (если только определенный растворитель однозначно не используется в производстве);

любую критическую физическую характеристику (размер частиц, насыпную плотностью до и после уплотнения и т.д.);

испытание на подлинность (в отсутствие подходящего альтернативного контроля);

микробиологический контроль (если только он не требуется в отношении определенной лекарственной формы).

8.

В соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств проведена необходимая валидация, подтверждающая, что обновленная аналитическая методика по меньшей мере эквивалентна предыдущей.

1.

Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.

2.

Сравнительная таблица текущих и предлагаемых внутрипроизводственных испытаний, критериев приемлемости или сравнительная таблица изменений аналитической методики.

3.

Подробное описание новой аналитической методики и данные по валидации (в соответствующих случаях), с подтверждением (если применимо) что обновленная аналитическая методика по меньшей мере эквивалентна предыдущей.

4.

Данные анализа двух промышленных серий (в отсутствие должных обоснований для биологических активных фармацевтических субстанций - 3 серии) лекарственного препарата по всем параметрам спецификации.

5.

В соответствующих случаях сравнительные данные профиля растворения лекарственного препарата не менее чем на 1 опытно-промышленной серии, произведенной с использованием текущих и новых внутрипроизводственных испытаний.

6.

В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости.

7.

Обоснование (оценка рисков), подтверждающие, что внутрипроизводственное испытание является несущественным или устарело.

8.

Обоснование нового внутрипроизводственного испытания и критериев приемлемости.