3.1.2 Атипичный ГУС

- Рекомендовано всех пациентов с признаками ТМА госпитализировать в многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии с целью оказания оптимальной медицинской помощи [60, 137].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: госпитализация в подобные стационары обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (ГД, ПВВГД/ПВВГДФ, ПД), ИВЛ. Пациенты с аГУС/ТМА нуждаются в коррекции волемических расстройств, анемии, нутритивного статуса (вплоть до парентерального питания), АГ, электролитного баланса, КЩС, гипоксии и энцефалопатии, судорожного синдрома. Предпочтение следует отдавать диализу (гемодиализ), особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением препаратов, содержащих натрия гидрокарбонат (например, натрия гидрокарбонат**) и декстрозы** может усугубить гипергидратацию [124].

- Госпитализированным пациентам с признаками ТМА, в большинстве случаев, рекомендуется проведение гемотрансфузии (трансфузии эритроцитной взвеси, предпочтение - лейкоцитредуцированной эритроцитарной взвеси (эритроциты, обедненные лейкоцитами)) с целью коррекции анемии [226, 227].

(УУР C, УДД 4)

- Рекомендуется обязательное проведение расчета жидкости с ее ограничением при гипергидратации, и, наоборот, с компенсацией потерь со стулом, рвотой при сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов [2, 23].

(УУР C, УДД 5)

- Рекомендовано всем детям в остром периоде ТМА с подтвержденным диагнозом аГУС в остром периоде назначение терапии экулизумабом**.

Дальнейшее лечение рекомендуется проводить экулизумабом** или равулизумабом в зависимости от показаний.

Режим дозирования экулизумаба**/равулизумаба для детей и кратность введения определяется массой тела ребенка (Таблицы 1 и 2, соответственно). Целями терапии являются: предотвращение летального исхода при своевременном начале терапии, достижение и поддержание гематологической ремиссии, отсутствие потребности в плазмотерапии, улучшение/поддержание/продолжение улучшения функции почек, снятие вопроса о проведении трансплантации в ряде случаев, улучшение качества жизни. При долговременном применении предотвращаются рецидивы острой комплемент-опосредованной ТМА [60, 63, 154, 155, 156, 157, 158, 160, 228, 229, 230, 231, 232, 233].

(УУР A; УДД 1)

Комментарий: терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба**, гуманизированного моноклонального антитела к C5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Экулизумаб** предотвращает расщепление C5, ведущее к образованию провоспалительного C5a и протромботического C5b-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована высокая эффективность экулизумаба** в виде быстрой ликвидации активности гемолиза (в среднем за 7 - 14 дней) и признаков активной ТМА у 88% пациентов с продолжительностью гематологической ремиссии на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение СКФ в среднем на 32 мл/мин/1,73 м² от исходной с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение СКФ было более выраженным (64 мл/мин/1,73 м²). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции на протяжении 2 лет. Большинство пациентов избавились от потребности в диализе [15, 16, 27]. Примечательно, что подобный эффект наблюдался независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах комплемента. При сравнении групп пациентов, получавших и не получавших экулизумаб** отмечена достоверная разница в проценте достигших терминальной стадии ХБН к году наблюдения (25% и 63%, соответственно) [155, 156]. По данным > 5 лет наблюдения за пациентами с аГУС, применение экулизумаба** снижает частоту рецидивов ТМА в 13,7 раз, в сравнении с периодом отсутствия лечения [159]. По возможности, лечение экулизумабом** должно быть начато в течение 24 - 48 ч от манифесатции аГУС ил поступления в клинику [157]. Препарат растворяется в 0,9%-ном растворе натрия хлорида**, 0,45%-ном растворе натрия хлорида** (препарат не выпускается в готовой форме на территории Российской Федерации, готовится в производственных аптеках) или 5%-ном растворе декстрозы**. Необходимый объем разведенного препарата экулизумаб** до конечной концентрации 5 мг/мл рассчитывается из объема 60 мл раствора на каждые 300 мг препарата.

Равулизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на тот же эпитоп на C5, что и экулизумаб**, но имеет в четыре раза более длительный период полувыведения из-за усиленной эндосомальной диссоциации C5 и рециркуляции антител, обеспечивая увеличенную продолжительность терминального ингибирования комплемента [234]. Переносимость Равулизумабав целом оценивается положительно и также аналогична экулизумабу** [229, 230, 231, 232, 233]. В Российской Федерации равулизумаб не включен в перечень ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов).

Отличиями равулизумаба от экулизумаба** являются: кратность введения, которая составляет 1 раз в 2 недели у экулизумаба по сравнению с 1 раз в 4 - 8 недель у равулизумаба для детей в зависимости от массы тела, а также немедленное, полное и устойчивое ингибирование комплемента (свободный C5 в сыворотке 0,5 мкг/мл) сразу же после первой инфузии и на протяжении 8-ми недель. Экулизумаб** и равулизумаб по данным исследований продемонстрировали равную эффективность в терапии аГУС, близкую к 100%. Оценка эффективности и безопасности равулизумаба проводилась у взрослых и детей с аГУС, получавших и ранее не получавших лечение экулизумабом**, в двух одногрупповых, многоцентровых, 26-недельных исследованиях III фазы. Равулизумаб обеспечивал немедленное, полное и устойчивое ингибирование C5, что приводило к быстрому улучшению почечных и гематологических параметров в течение 26 недель и дальнейшему безопасному увеличению частоты ответа в течение более длительного времени у пациентов (взрослые и дети) с аГУС, ранее не получавших ингибиторы комплемента. У детей с аГУС переход с экулизумаба** на равулизумаб приводил к устойчивому поддержанию стабильных показателей почек и гематологических показателей в течение 1 года [231, 232].

Принципы выбора препарата:

Экулизумаб** в РФ входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). На заседании Экспертного совета фонда "Круг добра" от 6 марта 2024г. было принято решение о включении заболевания "аГУС" в перечень тяжелых жизнеугрожающих и хронических заболеваний, в том числе редких (орфанных) заболеваний. В перечень лекарственных препаратов, медицинских изделий и технических средств реабилитации, закупаемых Фондом, на этом заседании был включен лекарственный препарат равулизумаб для лечения аГУС. Эксперты утвердили категории детей, которым показано назначение лекарственного препарата Равулизумаб: пациенты с неблагоприятным прогнозом и высоким риском рецидива заболевания, у которых подтверждены мутации по крайней мере в одном из генов: CFH, CFI, C3, CFB с перспективой пожизненной терапии; пациенты с индивидуальной непереносимостью лекарственного препарата экулизумаб**.

- Экулизумаб** является препаратом выбора в лечении острой стадии аГУС, что обеспечивает тщательный контроль над заболеванием, эффективность и безопасность терапии (Таблица 1).

- Равулизумаб показан пациентам с неблагоприятным прогнозом и высоким риском рецидива заболевания, у которых подтверждены мутации по крайней мере в одном из генов: CFH, CFI, C3, CFB с перспективой пожизненной терапии; пациентам с индивидуальной непереносимостью лекарственного препарата экулизумаб** и массой тела не < 10 кг (Таблица 2).

Таблица 1. Режим дозирования экулизумаба** у детей с аГУС

Таблица 2 - Режим дозирования и кратность введения равулизумаба у детей с аГУС (Адаптировано из Syed YY [34])

Примечание: <a> - масса тела на момент лечения, <b> - для пациентов, переходящих с экулизумаба**, введение должно осуществляться через 2 недели после последней инфузии экулизумаба**, <c> - начиная с 15-го дня и каждые 8 недель после этого у пациентов с массой тела 20 кг или каждые 4 недели после этого у пациентов с массой тела < 20 кг.

Решение о переключении пациента с лечения экулизумабом** на равулизумаб принимается врачебной комиссией с привлечением врачей-нефрологов в области лечения аГУС. Введение экулизумаба**/равулизумаба осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам "Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 N 3053-р "Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг".

- Рекомендовано при аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами, селективное назначение комбинации плазмообмена с иммуносупрессивной терапией с целью достижения ремиссии заболевания [11, 38, 161, 162, 163, 164, 165].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне сочетанного применения плазмотерапии (плазмообмен с 1,5-кратным объемом плазмы (60 - 75 мл/кг) за сеанс в течение 5 дней или до достижения гематологической ремиссии, далее через день по 40 мл/кг в течение 2 недель, с последующим переходом на режим - 2 раза в неделю в течение 2 - 3 недель) с пульсовым внутривенным введением #циклофосфамида** - обычно 0,5г/1,73 м² каждые 4 недели N 2, до 1г/1,73м² N 5 [162] или 0,5г/м² каждые 3 - 4 недели - 5 доз [165] глюкокортикоиды (преднизолон** 1 мг/кг/сут. в течение 4 недель, затем через день в течение следующих 4 недель, с последующим снижением дозы каждые 2 недели, в среднем, до 0,2мг/кг/48ч в течение 10 - 12 месяцев) (в тяжелых случаях - пульс-терапия с использованием метилпреднизолон** до 1г/сут. - 3 дня) и #ритуксимаба** (375мг/м² внутривенно каждые 7 дней N 2; плазмообмен не проводится в течение 48 - 72 ч после инфузии. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Комбинированное сочетание плазмотерапии с иммуносупрессантами может уменьшить риск смерти или достижения ХБП 4 в течение первого года с 59% до 24%. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия глюкокортикоидами (0,2 - 0,3 мг/кг/48ч в течение 10 - 12 месяцев по преднизолону**), #азатиоприном** (1 - 2 мг/кг/24ч в течение 12 - 24 мес.) или #микофенолатом мофетила** (0,5 - 0,75 г/м²/24ч в течение 12 - 24 мес.) [164, 165] в дальнейшем уменьшала однолетний риск рецидива этой формы аГУС с 21% до 8% [38, 165]. При терапии аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами не рекомендуются трансфузии СЗП в качестве замены плазмообменам. Титр анти-CFH-антител тщательно контролируется между 7 - 28 днями лечения, а затем каждые 3 - 6 месяцев. Рецидивы аГУС, опосредованного анти-CFH-антителами, возникают после интеркуррентнызх заболеваний в первые 2 года [38, 162].

- Рекомендовано селективно назначать экулизумаб** как первую линию терапии при аГУС и аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами, в случае тяжелого течения заболевания с экстраренальными проявлениями, в качестве альтернативного лечения при рефрактерности к плазмотерапии и иммуносупрессивной терапии [158, 161, 166, 167].

(УУР B; УДД 2)

Комментарий: длительность терапии экулизумабом** составляет 6 - 12 месяцев с последующей отменой и переводом на иммуносупрессивную терапию (#микофенолата мофетилом** (0,5 - 0,75 г/м²/24ч) под ежеквартальным контролем уровня анти-CFH-антител в течение 12 - 24 мес. [38, 164]. Лечение экулизумабом** не влияет на выработку анти-CFH-антител. Повышенный их титр в течение первых 12 - 24 месяцев связан с повышенным риском рецидива [164], поэтому может потребоваться иммуносупрессия. Отмена иммуносупрессивной терапии возможна при нормализации уровня анти-CFH-антител или их отсутствии.

В случае проведения плазмотерапии на фоне лечения экулизумабом** введение дополнительной дозы препарата [168].

Дополнительное введение препарата необходимо из-за изменения метаболизма экулизумаба** при проведении плазмотерапии (таблица 3) [158].

Таблица 3 Введение дополнительной дозы экулизумаба** в случае проведения плазмотерапии

Не следует прерывать комплементблокирующую терапию во время интеркуррентного заболевания, не вызванного инкапсулированными бактериями, из-за высокого риска рецидива аГУС [169].

- Рекомендовано селективное применение экулизумаба** как единственного средства лечения при аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами при:

- противопоказаниях к иммуносупрессивной терапии и отсутствии эффекта от нее;

- невозможности проведения и неэффективности плазмообменов;

- антительном аГУС, ассоциированном с сопутствующими мутациями белков-регуляторов комплемента [161, 164].

(УУР C; УДД 5)

- Рекомендуется проведение вакцинации против инфекции, вызванной Neisseria meningitidis преимущественно Вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной **, а также против Haemophilus influenzae type b (Вакцина гемофильная тип b конъюгированная) и Streptococcus pneumoniae (Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**) всех пациентов с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба**/равулизумаба или при стабилизации состояния пациента на фоне проведения комплементблокирующей терапии для профилактики заболеваний, вызванных данными патогенами [34, 60, 170, 171].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: большинство данных по инфекционным осложнениям и необходимости вакцинации было получено при исследованиях экулизумаба**, тем не менее, учитывая аналогичный механизм действия, специалистами рекомендуется экстраполирвать их на равулизумаб [229, 233, 235, 236].

С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения Экулизумаба**/равулизумаба проводится предварительная вакцинация, так как при блокаде C5 компонента комплемента препаратами Экулизумаб** и равулизумаб нарушается иммунный ответ на инкапсулированные бактерии (менингококк, гемофильная палочка типа b, пневмококк). Механизм действия Экулизумаба** и равулизумаба влечет за собой повышение риска развития менингококковой инфекции, что требует проведения вакцинации пациентов с аГУС преимущественно до начала терапии Экулизумабом**/равулизумабом или после ее иницииации при стабилизации состояния пациента. Первичная серия вакцинации при применении Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридная конъюгированная серогрупп ACW135Y) предусматривает введение 2 доз с интервалом 3 месяца, при этом вторая доза вакцины не влияет на начало терапии Экулизумабом**. Пациентам в критическом состоянии терапия Экулизумабом** начинается по жизненным показаниям на фоне профилактической антибактериальной терапии. Отсутствие вакцинации не должно отодвигать сроки начала терапии [172].