2.3.1 Обследование пациентов с признаками ТМА

- Рекомендуется всем пациентам Исследование уровня буферных веществ в крови, водородных ионов (pH) крови с целью диагностики нарушений кислотно-основного состояния крови, контроля в динамике, в т.ч. лечения [68].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: частота исследований в динамике определяется клинической ситуацией. Декомпенсированный метаболический ацидоз является показанием для старта ЗПТ, независимо от уровня азотемии. Выявление тяжелого метаболического ацидоза с положительным анионным интервалом может позволить заподозрить cblC-ГУС.

- Рекомендуется всем пациентам проведение Общего (клинического) анализа крови развернутого с исследованием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов) по мазку крови, подсчетом ретикулоцитов с целью диагностики, контроля в динамике, в т.ч. лечения, в остром периоде любой формы ТМА, а также при рецидиве аГУС [8, 63, 69, 70].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: частота исследований в динамике определяется клинической ситуацией. У пациентов с ГУС определяется снижение гемоглобина, ретикулоцитоз, шизоцитоз 1%. При STEC-ГУС выявляется лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ.

Международный Совет по Стандартизации в Гематологии (ICSH) разработал рекомендации по идентификации шизоцитов. Фрагментированные эритроциты в мазке крови - это фрагменты эритроцитов в виде полумесяца, шляпы наполеона, шлема (каски), треугольника, с двумя-тремя острыми выступами и маленького неправильной формы фрагмента, имеющего линию разлома. Было также предложено шизоцитами считать микросфероциты при наличии в мазке крови шизоцитов другой формы [52].

Обязательным является оптический контроль тромбоцитов (по Фонио), так как при подсчете на автоматическом гематологическом анализаторе распавшиеся эритроциты идентифицируются как тромбоциты, завышая количество последних в конечном результате анализа. При несоответствии уровня тромбоцитопении тяжести ТМА следует исключить лекарственно-индуцированную тромбоцитопению (вальпроевая кислота** (и препараты на ее основе), Цефоперазон + сульбактам**, гидрохлоротиазид** и др.

- Рекомендуется всем пациентам однократно для установления природы гемолиза Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) и Непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) [68, 71, 72].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: для STEC-ГУС, аГУС, ТТП, cblC-ГУС, вторичных форм ТМА характерна Кумбс-негативная анемия, при pnГУС - проба Кумбса положительная у 60 - 90% пациентов. При проведении непрямой пробы Кумбса оценивается наличие антиэритроцитарных антител, которые содержатся в свободном виде в плазме крови. Для исключения аутоиммунного характера гемолитической анемии необходимо проведение прямой пробы Кумбса, при которой определяются антиэритроцитарные антитела/компоненты комплемента, зафиксированные на поверхности эритроцитов крови. При положительной прямой пробе Кумбса необходимо исключать аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Фишера-Эванса. Также надо учитывать, что возможными причинами положительного результата пробы Кумбса может быть переливание крови без предварительного типирования (посттрансфузионная гемолитическая реакция), СКВ, лимфома, инфекционный мононуклеоз, микоплазменная инфекция, гемолитическая реакция вследствие применения лекарств (цефалоспорины, аналоги пурина, метилдопа**).

- Рекомендуется всем пациентам при поступлении определение основных групп по системе AB0, Определение антигена D системы Резус (резус-фактор) с целью предотвращения реакции гемагглютинации [67].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: пациентам могут быть необходимы, например, коррекция анемии эритроцитарной взвесью, хирургическое вмешательство и др., иногда по экстренным показаниям.

- Рекомендовано всем пациентам проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (Исследование уровня креатинина в крови (с расчетом скорости клубочковой фильтрации <1>), Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня мочевой кислоты в крови, Определение активности лактатдегидрогеназы в крови, Исследование уровня общего белка в крови, Исследование уровня альбумина в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Исследование уровня натрия в крови, Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня неорганического фосфора в крови, Исследование уровня хлоридов в крови, Исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня глюкозы в крови, определение активности амилазы в крови), определение активности липазы в сыворотке крови, уровня ферритина в крови, Исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, креатинфосфокиназы и КФК-МВ (Определение активности креатинкиназы в крови, Исследование уровня/активности изоферментов креатинкиназы в крови) с целью диагностики и контроля в динамике, в т.ч., в процессе лечения [68, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85].

--------------------------------

<1> Скорость клубочковой фильтрации следует рассчитывать по формуле (расчетная по формуле Шварца) - (услуга отсутствует в Номенклатуре медицинских услуг). Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) детям не проводится. Подробнее - см. клинические рекомендации "Хроническая болезнь почек" (возрастная категория дети).

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: проводятся всем пациентам с целью диагностики, контроля в динамике, в т.ч. лечения, в острый период заболевания и в период обострения аГУС. Частота исследований в динамике определяется клинической ситуацией.

При развитии ОПП повышается уровень мочевины и креатинина, возможны электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия). Показанием для инициации ЗПТ является гиперкалиемия > 7,5 ммоль/л, независимо от выраженности азотемии. Уровень общего белка и альбумина могут быть несколько снижены. Возможно повышение мочевой кислоты у пациентов с ОПП из-за сниженной ее экскреции. Гиперурикемия также может сопровождать неопластические заболевания кроветворной и лимфатической системы, что требует у ряда пациентов с анемией и тромбоцитопенией проведения трепанобиопсии костного мозга. Гипербилирубинемия как маркер гемолиза не всегда диагностируется у пациентов с ТМА. Возможно повышение трансаминаз.

Маркерами гемолиза также может быть повышение сывороточного железа, ферритина. Однако при сочетании гиперферритинемии ( 500 мкг/л) с гепатоспленомегалией, цитопенией крови 2 из 3 линий гемопоэза, гипертриглицеридемией и/или гипофибриногенемией необходимо проведение трепанобиопсии костного мозга для исключения гемофагоцитарного синдрома. У пациентов с ТМА всегда повышена активность ЛДГ. Динамика активности ЛДГ в крови позволяет ориентировочно оценивать уровень активности гемолиза. В норме в сыворотке крови все фракции фермента определяются с небольшой активностью в составе суммарного показателя - общей ЛДГ.

Повышение ЛДГ в сыворотке крови - индикатор практически любого повреждения клеток, в которых локализован фермент (в клетках печени, сердца, почек, скелетных мышцах, эритроцитах). Определяется общая активность ЛДГ, слагаемая из активностей всех имеющихся 5 изоформ (ЛДГ-1, ЛДГ-2, ЛДГ-3, ЛДГ-4, ЛДГ-5). Для миокарда и мозговой ткани основной является ЛДГ-1, для эритроцитов, тромбоцитов, почечной ткани - ЛДГ-1 и ЛДГ-2. В легких, селезенке, щитовидной и поджелудочной железах, надпочечниках, лимфоцитах преобладает ЛДГ-3. ЛДГ-4 находится во всех тканях с ЛДГ-3, а также в гранулоцитах, плаценте и мужских половых клетках, в которых содержится и ЛДГ-5. Соответственно при заболеваниях, сопровождающихся повреждением тканей и разрушением клеток, активность ЛДГ в крови повышается, что и отмечается при развитии ТМА.

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови при ТМА свидетельствует о повреждении или разрушении клеток, обогащенных ферментом (сердечная мышца, скелетная мускулатура, головной мозг, щитовидная железа, легкие). Определение активности МВ-изофермента креатинфосфокиназы (КФК-МВ) (сердечный изофермент, изменяющийся при повреждении клеток миокарда) имеет значение у пациентов с ТМА для диагностики поражения сердца и проведения мониторинга состояния.

У всех пациентов с признаками дисфункции ЖКТ, независимо от формы ТМА, возможно поражение поджелудочной железы, что требует проведения динамического контроля ферментов поджелудочной железы (липаза, амилаза) и уровня гликемии.

Повышение концентрации СРБ в крови при ТМА может свидетельствовать о течении бактериальной инфекции и поражении миокарда.

- Рекомендовано пациентам с подозрением на аГУС провести Исследование уровня C3 фракции комплемента, Исследование уровня C4 фракции комплемента для исключения/подтверждения аГУС с диагностической целью [55, 63, 86, 87, 88, 89].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: у 60 - 80% пациентов с аГУС сывороточный C3 в пределах референсного диапазона. В 87% наблюдений концентрация CFH остается в пределах нормы. Нормальный показатель C3 не исключает диагноза аГУС, а выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу этого диагноза [33, 34, 38, 61]. При STEC-ГУС может наблюдаться снижение уровня C4 в начале заболевания, с нормализацией после 10 дней, что указывает на активацию классического и/или лектинового путей, в которых происходит потребление C4.

Проводятся с целью диагностики в острый период и, при необходимости, контроля в динамике, в т.ч. на фоне лечения. Частота исследований в динамике определяется клинической ситуацией.

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ТМА при признаках гемолиза в начальном периоде заболевания, при длительной анемии, подозрении рецидива аГУС, изолированном повышении ЛДГ в отсутствии других признаков гемолиза, анемии Исследование уровня гаптоглобина крови [63].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: гаптоглобин связывает свободный гемоглобин, высвобождающийся из разрушенных эритроцитов. Снижение уровня гаптоглобина при ТМА указывает на его избыточное потребление и является признаком усиленного гемолиза, причем именно внутрисосудистого, так как гемолиз вне кровяного русла понижением гаптоглобина не сопровождается. Гаптоглобин снижается при гемолизе раньше, чем повышается ЛДГ, являясь тем самым ранним маркером гемолиза. При нефротическом синдроме у пациентов без признаков гемолиза также может снижаться гаптоглобин из-за его потерь с мочой. На фоне тяжелого бактериального процесса уровень гаптоглобина может быть нормальным при активной ТМА, что связано с тем, что данный белок является острофазовым белком.

Исследование проводится, при необходимости, в динамике. Частота определяется клинической ситуацией.

- Рекомендуется пациентам, имеющим признаки сепсиса, развития синдрома системной воспалительной реакции, синдрома полиорганной недостаточности; при симптомах тяжелых инфекционных, гнойно-воспалительных процессов различной локализации; при подозрении на развитие генерализованной бактериальной инфекции; при подозрении на развитие инфекционных осложнений у пациентов в условиях хирургических и реанимационных отделений; при подозрении на присоединение вторичной бактериальной инфекции у пациентов с вирусными инфекциями, аллергическими, аутоиммунными заболеваниями; после обширных хирургических вмешательств, остром отторжении трансплантата, при хронической сердечной недостаточности; при назначении и мониторировании специфической антибактериальной терапии проведение исследования уровня прокальцитонина в крови [80].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: частота исследований в динамике определяется клинической ситуацией.

- Рекомендуется всем пациентам с целью диагностики, контроля в динамике, в т.ч. лечения, в острый период при наличии геморрагического синдрома, планировании оперативных вмешательств, при использовании антитромботических средств (антикоагулянтов) и применении плазмотерапии исследование Коагулограммы (ориентировочного исследования гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в плазме, активированное частичное тромбопластиновое время, исследование уровня фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, международного нормализованного отношения, антитромбиновой активности (определение активности антитромбина III в крови), антиХа-активности, протромбиновой активности, Д-димера) [63, 68, 86, 90, 91, 92].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: частота исследований и выбор показателей в динамике определяется клинической ситуацией. Необходимо проведение дифференциальной диагностики с ДВС-синдромом. Снижение продуктов деградации фибрина, антитромбина III при нормальном гаптоглобине, повышение протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня фибриногена, повышение маркеров фибринообразования и активации фибринолиза (растворимые фибрин-мономерные комплексы, Д-димер), воспаления (СРБ, прокальцитонина, пресепсина), потребление тромбоцитов и факторов свертывания подтверждают ДВС-синдром. Однако дифференциальная диагностика не всегда возможна, так как ГУС тоже может осложниться ДВС-синдромом. Острое повреждение легких и/или шок чаще сопровождаются ДВС-синдромом, а для ТМА более характерна дисфункция ЦНС. Кроме того, МАГА редко встречается при ДВС-синдроме, тогда как при ТМА - практически в 100% случаев. При любой форме ГУС часто развивается АГ, тогда как при сепсисе с ДВС-синдромом имеет место вазоплегия и гипотония. Следует отметить, что если тромбоцитопения или гемолиз сохраняются после разрешения сепсиса, то необходимо продолжить диагностический поиск их причин [93].

- Рекомендуется всем пациентам проведение тромбоэластографии в качестве скрининга гемостаза в предоперационном периоде, перед инвазивными процедурами; для динамического контроля гемостаза при кровопотере и критических состояниях; для контроля гемостатической, антиагрегантной и антикоагулянтной терапии [94].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: в некоторых случаях частота исследований в динамике определяется клинической ситуацией.

- Рекомендуется пациентам с признаками ишемии миокарда Исследование уровня тропонинов I, T в крови (тропонин-I) с диагностической целью [46, 92, 95].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: в большинстве случаев острый инфаркт миокарда у пациентов с аГУС развивается в отсутствие окклюзивного поражения коронарных артерий [41, 46]. Для постановки диагноза острого инфаркта миокарда необходимо подтверждение наличия острого повреждения миокарда (характерная динамика уровня тропонина-I с ростом и/или падением, результат выходит за верхнюю границу нормы хотя бы в одном измерении) в сочетании с доказательством ишемии миокарда (ЭКГ, ЭхоКГ). Однако повышение уровня тропонина-I не является специфичным только для острой ишемии миокарда с развитием инфаркта миокарда. Тропонин-I может повышаться у пациентов с застойной сердечной и почечной недостаточностью, кардиомиопатией. что подчеркивает важность серийного тестирования тропонина и оценки результатов обследования в соответствующем клиническом контексте.

- Рекомендуется однократное определение активности металлопротеиназы ADAMTS13 в плазме крови в острый период заболевания пациентам с ТМА для диагностики/исключения ТТП [28, 38, 68].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: активность металлопротеазы оценивается до плазмотерапии. Значения активности ADAMTS13 > 10% исключает ТТП [38, 60, 63]. При STEC-ГУС/аГУС активность металлопротеазы может быть как снижена, но выше 10%, так и быть в пределах референсного диапазона. Выраженность тромбоцитопении прямо коррелирует с показателем активности ADAMTS13, поэтому при стабильной тромбоцитопении не ниже 70000/1 мкл активность металлопротеазы можно не определять [28, 38]. Количество тромбоцитов крови > 30 x 10⁹/л и концентрация креатинина > 200 мкмоль/л у пациента с ТМА практически исключает диагноз ТТП [61].

- Рекомендовано определение антител к CFH в сыворотке крови всем пациентам с подозрением на аГУС с целью диагностики "аутоиммунной" формы заболевания [35, 38, 62, 63].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: все пациенты с подозрением на аГУС должны быть обследованы на наличие антител к CFH в образцах крови, взятых до плазмаобмена или инфузии плазмы. Образование анти-CFH-антител в 90% случаев связано с делецией CFHR3/CFHR1, что наиболее харатерно для детей, чем для взрослых (25 - 50% vs 5 - 10%). Своевременное выявление анти-СFH-антител имеет важное значение для выбора тактики лечения, поскольку их высокий титр требует в дополнение к комплементблокирующей терапии назначение иммуносупрессантов. При подтверждении антительной формы аГУС, требуется контроль анти-СFH-антител каждые 3 - 6 месяцев на фоне лечения в последующем до нормализации их уровня.

- Рекомендуется пациентам с ТМА при пневмонии/менингите/сепсисе для исключения/подтверждения pnГУС - Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность [60, 96, 70].

(УУР C; УДД 5)

- Рекомендуется Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы пациентам с ТМА на фоне бактериальной инфекции с поражением легких/развитием менингита, сепсиса для исключения/подтверждения pnГУС [60, 96].

(УУР C; УДД 5)

- Рекомендовано проведение молекулярно-биологического исследования методом ПЦР (кровь, плевральный экссудат, спинномозговая жидкость) на пневмококк (Молекулярно-биологическое исследование крови на пневмококк (Streptococcus pneumoniae) методом ПЦР, Определение ДНК пневмококка (Streptococcus pneumoniae) в крови методом ПЦР, Молекулярно-биологическое исследование спинномозговой жидкости на пневмококк (Streptococcus pneumoniae), Определение ДНК пневмококка (Streptococcus pneumoniae) в спинномозговой жидкости методом ПЦР) пациентам с ТМА на фоне бактериальной инфекции с поражением легких/развитием менингита, сепсиса для исключения/подтверждения pnГУС [38, 60, 70].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: молекулярно-генетическое исследование (ПЦР) необходимо для подтверждения диагноза при выделении пневмококков из стерильных жидкостей организма (кровь, плевральный экссудат, спинномозговая жидкость). Данное исследование необходимо для подтверждения инвазивной пневмококковой инфекции как причины развития pnГУС.

Услуга "Молекулярно-биологическое исследование плевральной жидкости на пневмококк (Streptococcus pneumoniae) методом ПЦР" в настоящее время отсутствует в Номенклатуре.

- Рекомендуется проведение реакции латекс-агглютинации пациентам с ТМА на фоне бактериальной инфекции с поражением легких/развитием менингита, сепсиса для исключения/подтверждения pnГУС [38, 53, 97].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: реакция латекс-агглютинации является методом экспресс-диагностики антигенов пневмококков в крови и ликворе при подозрении на инвазивные формы пневмококковой инфекции для исключения pnГУС.

- Рекомендуется детям школьного возраста с симптомокомплексом ТМА с целью исключения системных заболеваний Иммунологическое обследование для диагностики аутоиммунных заболеваний (Определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК, Определение содержания антител к ДНК нативной, Определение содержания антител к ДНК денатурированной, Определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену, Комплекс исследований для диагностики системной красной волчанки (волчаночный антикоагулянт), Определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови, Определение содержания антител к кардиолипину в крови) [60, 98].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: в первую очередь необходимо исключить СКВ и АФС. Сочетание клинико-лабораторных проявлений ТМА с наличием антифосфолипидных антител свидетельствует в пользу диагноза "катастрофический АФС", независимо от того, имеются ли у пациента или отсутствуют клинические и иммунологические признаки СКВ. Диагностика системной патологии у пациентов с ТМА необходима, поскольку выявленный спектр маркеров определяет терапевтическую тактику [60].

- Рекомендуется пациентам с ТМА при подозрении на генетически детерминированный дефицит кобаламина C (cblC). Исследование уровня гомоцистеина в крови, уровня витамина B₁₂ в крови и фолиевой кислоты в крови с целью установления возможной причины ТМА и оценки необходимости дальнейшего молекулярно-генетического обследования [38, 57, 60, 99, 100, 101, 103].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: у пациентов с генетическими мутациями, приводящими к дефектному метаболизму кобаламина C (MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE), на фоне генетически детерминированного дефицита кобаламина C может развиваться cblC-ТМА. Выявление повышенного уровня гомоцистеина при нормальных уровнях витамина B₁₂ и фолиевой кислоты является вероятным признаком диагноза cblC-ГУС [38, 57].

Гипергомоцистеинемия также может быть диагностирована при тромбофилии, обусловленной мутацией генов фолатного цикла, дефиците витамина B12 и фолиевой кислоты.

Исследование уровня витамина B12 в крови и фолиевой кислоты в крови может проводиться в динамике в связи с вероятностью дефицита этих микронутриентов при формировании ХБП или при ОПП, в т.ч., у пациентов, получающих гемодиализ - с целью своевременной коррекции [219, 220, 221].

- Рекомендуется однократно пациентам с ТМА при длительной тромбоцитопении, подозрении на метилмалоновую ацидемию и мегалобластную анемию Определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови с целью установления возможной причины ТМА и оценки необходимости дальнейшего молекулярно-генетического обследования [99, 100].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: см. клинические рекомендации по метилмалоновой ацидемии/ацидурии.

- Рекомендуется всем пациентам с ТМА младше 6 месяцев и пациентам независимо от возраста при подозрении на метилмалоновую ацидемию с диагностической целью проведение:

- тандемной масс-спектрометрии, для определения содержания пропионилкарнитина (C3), свободного карнитина (C0) (Исследование уровня свободного L-карнитина методом тандемной масс-спектрометрии в крови);

- количественного определения 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот в моче (Комплексное определение содержания органических кислот в моче, Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) - количественного определения уровня аминокислот (глицин, лейцин, изолейцин, валин, треонин) в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) [63, 99, 100, 103].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: тандемная масс-спектрометрия - метод исследования вещества, основанный на определении отношения массы вещества к заряду ионов. Позволяет определить состав смеси органических веществ качественно и количественно. Кровь (капиллярная/венозная) собирается на стандартную карточку-фильтр. Образец высушивается 2 - 3 часа при комнатной температуре (нагревать и подвергать образец прямому воздействию солнечных лучей недопустимо). Диагноз метилмалоновой ацидемии необходимо заподозрить при наличии мегалобластоза, повышении концентрации гомоцистеина и снижении метионина плазмы, повышении экскреции с мочой гомоцистеина и метилмалоновой кислоты. Проведение молекулярно-генетического исследования необходимо для подтверждения диагноза (мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ ММАСНС, ММАDHC, MCEE) и проведения медико-генетического консультирования [104].

Следует учитывать, что аГУС у пациентов с комбинированными нарушениями процесса реметилирования может развиваться также у детей старше 6 месяцев и даже у взрослых, в связи с чем данные исследования могут проводиться по клинической потребности в других возрастных категориях пациентов.

Услуга "Исследование уровня пропионилкарнитина методом тандемной масс-спектрометрии в крови" в настоящее время отсутствует в Номенклатуре.

- Рекомендуется определение общей гемолитической активности комплемента (СН50) только пациентам с аГУС при рецидивах и отсутствии эффекта от комплемент-блокирующей терапии (экулизумаб**) с целью оптимизации режима введения и дозировок экулизумаба** [26, 60, 64].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: при СН50>30% у пациентов, получающих экулизумаб**, рекомендуется изменение интервала между инфузиями препарата или увеличение дозы препарата из-за неполной блокады комплемента [64]. До настоящего времени нет надежных биомаркеров, подтверждающих активность заболевания для диагностики аГУС, в том числе рецидива.

Определение СН50 не проводится при терапии равулизумабом в связи с тем, что данный показатель не информативен для оценки корректности дозы препарата [222, 223].

- Рекомендуется однократно пациентам с тромбоэмболией легочной артерии, инфарктом миокарда, геморрагическим инсультом и тромбозами другой локализации исследование полиморфных вариантов генов гемостаза и ферментов фолатного цикла, проведение диагностики тромбофилии с целью диагностики и назначения оптимальной терапии [30, 105, 106, 107].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: могут проводиться: Исследование агрегации тромбоцитов, Исследование агрегации тромбоцитов с помощью агрегат-гемагглютинационной пробы, Определение активности фактора XI в сыворотке крови, Определение активности фактора X в сыворотке крови, Определение активности фактора IX в сыворотке крови, Определение активности фактора VIII в сыворотке крови, Определение активности фактора VII в сыворотке крови, Определение активности фактора V в сыворотке крови, Определение активности антитромбина III в крови, Исследование уровня протеина С в крови, Определение активности протеина S в крови, Определение содержания антител к кардиолипину в крови, Определение содержания антител к фосфолипидам в крови, Исследование уровня плазминогена в крови, Исследование плазминовой (фибринолитической) системы, Определение полиморфизма 675 4G/5G (инсерция гуанина в позиции 675) в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1) и др. в зависимости от клинической ситуации.

- Рекомендуется всем пациентам (при наличии мочи) в остром периоде, периоде восстановленного диуреза и при купировании признаков ТМА - Общий (клинический) анализ мочи (обнаружение гемоглобина в моче, определение белка в моче, микроскопическое исследование осадка мочи) с целью диагностики протеинурии, гематурии и гемоглобинурии. Также исследование проводится в процессе динамического наблюдения, в т.ч., после трансплантации почки и/или завершения лечения экулизумабом** [63, 105].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: частота исследований в динамике определяется клинической ситуацией. В общем анализе мочи при любой форме ТМА может выявляться протеинурия, гематурия.

- Рекомендовано исследование альбумин/креатининового соотношения пациентам в острый период STEC-ГУС, аГУС и в период ремиссии при наличии белка в разовых порциях мочи для оценки гломерулярной фильтрации [96, 108].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: исследование проводится в утренней порции мочи. Частота исследований в динамике определяется клинической ситуацией.

- Рекомендуется пациентам с признаками поражения ЖКТ без диареи и пациентам с диареей, гемоколитом для выявления STEC-инфекции Определение ДНК диарогенных эшерихий (ЕНЕС, ЕРЕС, ЕТЕС, EAgEC, EIEC) в образцах фекалий методом ПЦР (Молекулярно-биологическое исследование фекалий на диарогенные эшерихии (ЕНЕС, ЕРЕС, ETEC, EAgEC, EIEC), Определение ДНК диарогенных эшерихий (ЕНЕС, ЕРЕС, ЕТЕС, EAgEC, EIEC) в образцах фекалий методом ПЦР, Комплекс исследований на диарогенный эшерихиоз, вызванный инфекцией Escherichia сoli (EPEC/ETEC/EIEC/EHEC/EAgEC) [86].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: диарейный продром может быть при аГУС, поэтому всем пациентам показан комплекс исследований, рекомендованных при STEC-ГУС.

- Рекомендуется пациентам с признаками поражения ЖКТ без диареи и пациентам с диареей, гемоколитом для выявления STEC-инфекции Бактериологическое исследование кала для выявления STEC-инфекции: микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на диарогенные эшерихии (ЕНЕС, ЕРЕС, ETEC, EAgEC, EIEC) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам [86].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: диарейный продром может быть при аГУС, поэтому всем пациентам показан комплекс исследований, рекомендованных при STEC-ГУС.

- Рекомендуется пациентам с признаками поражения ЖКТ без диареи/с диареей, пациентам с катаральным синдромом в сочетании с диареей для диагностики комплемент-активирующего состояния при аГУС Диагностика вирусных диарей (ротавирус, реовирус, аденовирус, астровирус, вирус Норволк, аденовирус и др.) методом ПЦР (Определение РНК ротавирусов (Rotavirus gr.A) в образцах фекалий методом ПЦР, Определение РНК калицивирусов (норовирусов, саповирусов) (Caliciviridae (Norovirus, Sapovirus)) в образцах фекалий методом ПЦР, Определение РНК астровирусов (Astrovirus) в образцах фекалий методом ПЦР, Определение ДНК аденовирусов (Adenovirus) в образцах фекалий методом ПЦР, Определение РНК неполиомиелитных энтеровирусов (Enterovirus) в образцах спинномозговой жидкости методом ПЦР) [27, 109, 110, 111].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: диарея может быть проявлением в том числе вирусной инфекции, поэтому всем пациентам с подозрением на аГУС показан комплекс исследований, рекомендованных при STEC-ГУС.

- Рекомендуется пациентам с признаками острой респираторной инфекции в продроме ТМА диагностика вирусных инфекций методом ПЦР, ИФА (грипп, аденовирус, ВПГ 1, 2, 6 типов, ВЭБ, ЦМВ, энтеровирус, SARS-CoV-2) (наименования услуг - см. в комментарии) с диагностической целью [63, 111, 224, 225].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: определение РНК вируса гриппа A (Influenza virus A) в мазках со слизистой оболочки носоглотки методом ПЦР и/или Определение РНК вируса гриппа B (Influenza virus B) в мазках со слизистой оболочки носоглотки методом ПЦР и/или Определение РНК вируса гриппа C (Influenza virus C) в мазках со слизистой оболочки носоглотки методом ПЦР и/или Определение ДНК аденовируса (Human Adenovirus) в мазках со слизистой оболочки носоглотки методом ПЦР или Определение ДНК вируса герпеса 6 типа (HHV6) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование и/или Определение ДНК вируса герпеса 6 типа (HHV6) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, количественное исследование и/или Молекулярно-биологическое исследование соскоба из носоглотки на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus) и/или Определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein - Barr virus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование и/или Определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein - Barr virus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, количественное исследование и/или Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование и/или Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, количественное исследование и/или исследование на коронавирусную инфекцию нового типа (COVID-19): Определение РНК коронавируса ТОРС (SARS-CoV-2) в мазках со слизистой оболочки носоглотки методом полимеразной цепной реакции/Определение РНК коронавируса SARS-CoV-2 в мазке слизистой носоглотки методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени/Определение РНК коронавируса SARS-CoV-2 в мазке слизистой носоглотки методом изотермической амплификации с обратной транскрипцией/Определение РНК коронавируса SARS-CoV-2 в мазке слизистой ротоглотки методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени/Определение РНК коронавируса SARS-CoV-2 в мазке слизистой ротоглотки методом изотермической амплификации с обратной транскрипцией/Определение антигена коронавируса SARS-CoV-2 в мазке слизистой носоглотки методом иммунохроматографического анализа) [224, 225].

Выбор исследования определяется эпидемиологической ситуацией и возможностями клиники.