Схемы вакцинации против менингококковой инфекции при различных клинических ситуациях у пациентов с аГУС

При жизненной необходимости терапии Экулизумабом** пациентам в возрасте менее 9 месяцев допускается иммунизация Вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакциной для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y).

Пациентам, получившим первичную серию вакцинации против менингококковой инфекции, следует назначать каждые 5 лет дополнительную дозу конъюгированной менингококковой вакцины для обеспечения наиболее эффективной защиты.

Пациентам, прервавшим терапию Экулизумабом**/равулизумабом и возобновившим лечение через определенное время, рекомендуется повторная вакцинация против менингококковой инфекции, если с момента первой дозы Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной** прошло более 2 лет и более 5 лет (после введения Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y).

Если пациент с аГУС не был вакцинирован ранее, то в порядке подготовки к трансплантации и профилактическому применению Экулизумаба** детям необходима вакцинация против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа b. Вакцины можно вводить одномоментно в разных шприцах в разные части тела.

- Рекомендована пациентам с аГУС, получающим Экулизумаб**, вакцинация против пневмококковой инфекции по схемам для групп риска с целью профилактики заболеваний, вызванным данным возбудителем [172].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: иммунизация против пневмококковой инфекции не служит причиной для отодвигания срока начала терапии Экулизумабом** и может проводиться у пациентов, получающих этот препарат. Пациентам в возрасте от 2-х месяцев вводят 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)) по схеме - 2 и 4,5 месяца с последующей ревакцинацией в 15 месяцев. Пациентам в возрасте от 12 до 24 месяцев, ранее не привитым, вводят 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)) с интервалом в 2 месяца (допускается интервал 3 месяца, если можно совместить со 2-ой дозой менингококковой конъюгированной вакцинами).

В соответствии с [173] - Пациенты до 2 х-лет с хроническими воспалительными заболеваниями, получающими иммуносупрессивную терапию, вакцинация пневмококковой конъюгированной 13-валентной вакциной осуществляется по схеме 3 + 1, то есть трехкратно с интервалом 1 месяц с последующей ревакцинацией на втором году жизни в 15 месяцев жизни, но не ранее чем через 4 месяцев от последней дозы первичной серии вакцинального комплекса.

Пациенты в возрасте от 2 до 18 лет, не получавшие ранее ни одной дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)), вакцинируются однократно. Для детей 2 - 5 лет возможно использование пневмококковой конъюгированной 10-валентной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 10-валентной)) по 2-дозовой схеме, когда 2 дозы вакцины вводятся с интервалом не менее 8 недель между ними. Если пациент уже был ранее привит пневмококковой полисахаридной вакциной (Вакциной для профилактики пневмококковых инфекций** (полисахаридной 23-валентной)), то вакцинация пневмококковой конъюгированной вакциной (Вакциной для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной)) проводится не ранее чем через 1 год.

Учитывая высокий риск тяжелого течения пневмококковой инфекции, пациентам с аГУС необходимо дополнительное введение полисахаридной пневмококковой 23-валентной вакцины (ППВ23) с интервалом не менее 8 недель, оптимально - через 12 месяцев после окончания схемы иммунизации пневмококковой конъюгированной вакцины для расширения охвата серотипов возбудителя [173].

- Рекомендована пациентам с аГУС, получающим Экулизумаб**, вакцинация против гемофильной инфекции типа b по схемам для групп риска [172].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: пациентам в возрасте до 6 месяцев назначаются 3 дозы: в 3 - 4,5 - 6 месяцев с последующей ревакцинацией в возрасте 18 месяцев. Пациентам в возрасте от 6 до 12 месяцев вводят 2 дозы с интервалом 1 месяц с последующей ревакцинацией в 18 месяцев. Пациентам в возрасте старше 12 месяцев проводят однократную вакцинацию. Ревакцинация не требуется.

- Рекомендуется проводить антибиотикопрофилактику препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер пациентам с аГУС, имеющим показания к срочному началу лечения экулизумабом**, которое исключает возможность предшествующей вакцинации, с целью предотвращения менингококковой инфекции [34, 86, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: обычно назначаются препараты групп: пенициллины широкого спектра действия, пенициллины, чувствительные к бета-лактамазам, другие бета-лактамные антибактериальные препараты. Профилактическое введение противомикробного средства системного действия необходимо начинать одновременно с вакцинацией и проводить не менее 2-х недель в случаях, если вакцинацию проводят в день первой инфузии экулизумаба**. В случаях невозможности вакцинации к моменту начала лечения антибиотикопрофилактика может быть продлена на срок до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации. В ряде случаев антибиотики могут назначаться даже своевременно вакцинированным пациентам. Показания к их применению определяет лечащий врач. Необходимость профилактического назначения антибиотиков пациентам с аГУС обусловлена отсутствием вакцины против серотипа B N. meningitides, в связи с чем проведение вакцинации полностью не исключает развития менингита [34].

- Рекомендовано терапию экулизумабом** продолжать пожизненно или рассмотреть возможность в ряде случаев отменить через 2 года ремиссии от начала лечения с последующей оценкой активности заболевания с целью проведения необходимой и достаточной терапии [63, 171, 181].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: вопрос об оптимальной продолжительности лечения экулизумабом** окончательно не решен. Риск развития рецидива аГУС определяется типом мутации. Продемонстрировано, что при отмене препарата через 2 года чаще рецидивы аГУС возникают у пациентов с мутациями в генах CFH, C3, THBD, не рецидивируют пациенты, имеющие мутацию в гене MCP и анти-CFH-антитела. Поэтому отмена препарата в ряде случаев возможна после оценки степени риска рецидива аГУС. Прекращение лечения экулизумабом** приводит к рецидивам у 60 - 72% пациентов с мутациями в гене CFH, у 43% - с мутациями C3, 37 - 50% с мутациями в гене MCP/CD46 и ~ 10% без выявленных дефектов [166]. Оптимальной стратегии мониторинга активности комплемента и развития аГУС, особенно субклинической его формы в отсутствие выраженных симптомов, на данный момент не существует. Прекращение терапии Экулизумабом** потенциально подвергает пациента риску прогрессирования заболевания и развитию нового эпизода ТМА, непредсказуемого по тяжести и времени возникновения, а также риску не получить описанные клинические преимущества продолжительной терапии (например, улучшения почечной функции, которое у некоторых пациентов происходит в течение 2 и более лет). Дети относятся к группе высокого риска, у которых часто встречается комплемент-активирующие состояния (например, инфекции или вакцинация). Отмену терапии экулизумабом** можно рассматривать только при отсутствии активности заболевания и низком риске рецидива, на индивидуальной основе. Риск развития рецидива аГУС зависит от типа мутации. К категории низкого риска относятся пациенты с изолированной мутацией в гене MCP/CD46; пациенты с анти-СFH-антителами, в ходе наблюдения имевшие отрицательные результаты анализов на данные антитела в течение длительного времени. К категории средневысокого риска относятся пациенты, имеющие изолированную мутацию в гене CFI; пациенты с постоянно низким уровнем анти-CFH-антител; пациенты без идентифицированных мутаций в генах системы комплемента. К категории высокого риска относятся пациенты с рецидивами аГУС в анамнезе; пациенты, имеющие родственников с рецидивирующим течением аГУС; пациенты с мутациями в генах CFH, CFВ и C3. Для решения вопроса отмены терапии необходимо принимать во внимание: тяжесть заболевания, продолжительность периода нормализации/стабилизации функции органов, семейный анамнез, результаты генетического анализа, наличие комплемент-активирующих состояний, комплаентность пациента, возможность быстрого рестарта терапии экулизумабом** [160, 182].

- Не рекомендуется отмена экулизумаба** после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА пациентам, у которых при генетическом исследовании идентифицированы мутации генов факторов комплемента CFH, CFB, C3, THBD, CFH/CFHR1-5 с целью предотвращения рецидива симптомов [86, 157, 171, 183, 184].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: длительность терапии экулизумабом** определяется возрастом дебюта аГУС, особенностями клинического течения, наличием рецидивов в анамнезе, генетическим профилем пациента. При отсутствии мутаций генов, кодирующих белки комплемента, показана отмена экулизумаба** после достижения 2-х летней ремиссии аГУС (таблица 4). При наличии мутации генов, кодирующих белки комплемента, длительность комплементблокирующей терапии определяется стратифицированными рисками рецидива. При развитии аГУС в раннем возрасте, развитии жизнеугрожающих проявлений ТМА, независимо от генетического профиля, продолжительность патогенетического лечения должна определяться индивидуально.

Таблица 4 - Длительность применения экулизумаба** у пациентов с аГУС

Проведенные в настоящее время исследования продемонстрировали, что отмена препарата возможна, хотя примерно у 16,4 - 29,6% пациентов после прекращения терапии развивается рецидив ТМА, причем чаще у имеющих мутации, ассоциированные с развитием аГУС [169, 237, 238, 239]. Следует отметить, что в настоящее время рекомендации по пожизненной длительности терапии экулизумабом** не могут считаться окончательными, продолжается изучение данного вопроса.

- Рекомендуется в случаях отмены экулизумаба**/равулизумаба мониторирование общего (клинического) анализа мочи, общего (клинического) анализа крови развернутого, исследование уровня креатинина в крови, соотношение белок/креатинин в моче (Исследование уровня креатинина в моче, Определение белка в моче) и определением активности лактатдегидрогеназы в крови в течение не менее 12 недель с целью своевременной диагностики возможного рецидива аГУС и возобновления комплементблокирующей терапии [157, 155, 240].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: установлено, что частота рецидивов аГУС составлет от 23 до 30%, которые чаще всего наблюдаются в течение первых 3-х месяцев после отмены экулизумаба** [169; 238]. По данным Эмировой Х.М. с соавт. (2024) частота рецидивов аГУС составила 16,4%. Все рецидивы реализовались в первые 9 месяцев после отмены экулизумаба**, причем в половине случаев - в первые 3 месяца [239]. После отмены комплементблокирующей терапии пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и контроле основных лабораторных критериев ТМА с целью диагностики рецидива и раннего рестарта комплемент-блокирующей терапии. Лабораторные исследования выполняются через 2 недели после последнего применения экулизумаба**, затем еженедельно в течение 1 месяца, каждые 2 недели в течение 2 месяцев, ежемесячно в течение 3 месяцев, далее каждые 3 месяца. Пациентам в амбулаторных условиях также рекомендуется контроль артериального давления, протеинурии и гемоглобинурии по тест-полоскам [157, 241]. Возможно применение другой схемы наблюдения после отмены экулизумаба**: лабораторные исследования выполняются через 2 недели после последнего применения экулизумаба**, затем каждые 2 недели в течение 1 месяца, ежемесячно в течение 6 месяцев, далее каждые 3 - 4 месяца длительно [242]. Дополнительные лабораторные исследования могут быть выполнены в случае острого заболевания, хирургического вмешательства [186, 187].

В настоящее время отсутствуют точные данные по мониторированию пациентов после отмены равулизумаба, учитывая аналогичный механизм действия, предлагается использовать те же подходы, как и для экулизумаба** [240].

В случае развития рецидива аГУС необходимо возобновление терапии экулизумабом**.

- Рекомендовано у пациентов с аГУС выявить возможные триггеры заболевания и назначить лечение, направленное на их подавление [68].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия.

- Рекомендуется коррекция анемии пациентам с аГУС, имеющим тяжелую МАГА (гемоглобин < 70 г/л). С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной взвеси/средства, стимулирующие эритропоэз (группа АТХ B03XA Другие антианемические препараты) [68, 188].

(УУР C, УДД 5)

Комментарий: при остром эпизоде аГУС следует применять трансфузии эритроцитной взвеси из расчета 10 - 15 мл/кг. Переливание эритроцитарной взвеси показано при развитиии гемической гипоксии независимо от уровня гемоглобина. С целью профилактики иммунных реакций, осложнений после трансфузии эритроцитарной взвеси (аллоиммунизация антигенами лейкоцитов, гипертермическая негемолитическая реакция, реакция "трансплантат против хозяина", острое трансфузионно-обусловленное повреждение легких) предпочтении отдается лейкоредуцированной эритроцитарной взвеси (эритроциты, обедненные лейкоцитами). При трансфузии иногрупной крови, гиперкалиемии, аллергических реакциях предпочтение отдается отмытым эритроцитам. При сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом, у пациентов с аГУС использовать средства, стимулирующие эритропоэз короткого действия (группа АТХ B03XA Другие антианемические препараты), кратность использования которых определяется уровнем гемоглобина.

- Не рекомендуется проведение трансфузий тромбоцитного концентрата у пациентов с аГУС, не имеющих геморрагических осложнений, с целью коррекции тромбоцитопении [68, 188].

(УУР C, УДД 5)

Комментарий: трансфузии тромбоцитного концентрата могут усилить проявления ТМА у детей с аГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов. Трансфузия тромбоцитного концентрата показана лишь при развитии кровотечения или при использовании инвазивных диагностических процедур/оперативных вмешательств (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) с высоким риском кровоточивости.

- Рекомендовано всем пациентам с ОПП на фоне аГУС необходимо решение вопроса о целесообразности проведения ЗПТ [145, 189].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: при определении показаний к ЗПТ следует учитывать общеклинические показатели и признаки развития органического ОПП, о чем свидетельствует отсутствие отклика на петлевые диуретики в условиях нормо- или гиперволемии. Повторная стимуляция диуреза противопоказана, поскольку ее продолжение только усугубляет почечное повреждение. Абсолютным показанием к началу ЗПТ при аГУС является ОПП в стадии недостаточности. Если при анурии не остается выбора при решении вопроса о необходимости в ЗПТ, то при олигурии на первый план выходят общеклинические показания: гипергидратация с отеком легкого и/или дыхательной недостаточностью; метаболические расстройства: гиперкалиемия (выше 7 ммоль/л), ацидоз (ВЕ < -12 ммоль/л), азотемия (прирост креатинина более 50 - 70 мкмоль/л/24ч); уремическая энцефалопатия; неконтролируемая АГ; потребность в обеспечении адекватного питания ребенка при длительной олигурии.

- Рекомендовано при развитии диализ-зависимого ОПП у пациентов с аГУС определить показания к выбору вида ЗПТ (ПД, ГД, ПВВГДФ) [124].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: при выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. Показаниями к перитонеальному диализу являются: "изолированное ОПП", выраженные неврологические нарушения, наличие или высокий риск геморрагичеких осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возраста. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга, гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоз, крайне тяжелого состояния больного, нестабильной гемодинамики, противопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаний к другим методам ЗПТ.

- Рекомендовано при наличии АГ у пациентов с аГУС применение антигипертензивных средств (см. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных) [141].

(УУР C, УДД 4)

Комментарий: артериальная гипертензия - у детей стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста. Артериальная гипертензия может быть причиной синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES-синдром) [142]. Назначение иАПФ противопоказано при рСКФ 30 мл/мин/1,73 м².

- Рекомендовано проведение нефропротективной терапии с использованием иАПФ/БРА после разрешения острого эпизода аГУС [151, 152, 190].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: лечение иАПФ/БРА помогает снизить прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии почечной недостаточности, одновременно контролируя уровень артериального давления.

- Рекомендовано корректировать изменения дозы и кратности введения препаратов лекарственных средств, элиминируемых с мочой в анурической стадии ОПП при аГУС, а также коррекции дозы тех лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора при диализной терапии в связи с тем, что может изменяться фармакокинетика ряда лекарственных препаратов [143, 144, 191, 192].

(УУР C; УДД 5)