Критерии диагностики атипичного гемолитико-уремического синдрома

До настоящего времени специфические диагностические маркеры аГУС отсутствуют. Диагноз "аГУС" - это диагноз исключения. Он устанавливается на основании совокупности данных: анамнеза, наличия/отсутствия триггерного события, характерной триады ТМА и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие формы ТМА. Течение аГУС часто ассоциируется сочетанием ОПП с экстраренальными проявлениями. Клиническая настороженность в отношении аГУС необходима при наличии симптомокомплекса гастроэнтероколита у детей в возрасте < 6 месяцев, указаний на ранее необъяснимую анемию, стертое начало или относительно постепенное начало со снижением почечной функции в течение нескольких дней, волнообразное течения с повторными падениями уровня гемоглобина и тромбоцитов, подозрения на ранее перенесенный ГУС, семейных случаев ГУС в различное время.

В случае развития ТМА диагноз аГУС можно верифицировать, только исключив другие формы первичных и вторичных ТМА: STEC-ГУС, ТТП, пневмококк-ассоциированный ГУС и ГУС, обусловленный дефектным метаболизмом кобаламина, в т.ч., на фоне метилмалоновой ацидемии.

Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия Stx в крови и стуле, диагностики вирусной этиологии диареи.

Для исключения ТТП всем пациентам с ТМА необходимо определение активности металлопротеазы ADAMTS13. Исследование активности ADAMTS13 следует выполнять до начала плазмотерапии. Активность ADAMTS13 в норме составляет 80 - 110%. Снижение ее до < 10% свидетельствует в пользу ТТП, что требует в последующем в крови анти-ADAMTS13-антител для верификации генетической или аутоиммунной формы заболевания для выбора тактики лечения. У пациентов с аГУС активность ADAMTS13 может быть снижена, однако ее показатель всегда превышает 10%. Снижение активности ADAMTS13, помимо аГУС, может наблюдаться при системных заболеваниях (катастрофический АФС, СКВ), сепсисе, ДВС-синдроме. В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки > 150 - 200 мкмоль/л (1,7 - 2,3 мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов > 30000/1 мкл практически исключают диагноз ТТП. Поскольку выраженность тромбоцитопении прямо коррелирует с показателем активности ADAMTS13, в последнее время появились сведения о том, что при стабильной умеренной тромбоцитопении не ниже 70000/1 мкл активность металлопротеазы можно не определять [28, 38].

У детей с клинико-лабораторными признаками ТМА также следует проводить дифференциальную диагностику между аГУС, ГУС, ассоциированным с Streptococcus pneumoniae и ГУС, ассоциированным с дефектным метаболизмом кобаламина у детей, в т.ч., с метилмалоновой ацидурией.

ГУС, ассоциированный с Streptococcus pneumoniae (pnГУС), наиболее часто встречается у детей младше 2 лет и составляет около 5% всех случаев ГУС в педиатрической практике. На фоне инвазивной пневмококковой инфекции ГУС развивается в 0,4 - 0,6% случаев. Несмотря на то, что вакцинация от пневмококковой инфекции изменила "микробный пейзаж", но pnГУС не стал еще более редким. В 72% случаев pnГУС развивается на фоне пневмонии и/или эмпиемы плевры, в 23% - менингита и в 5% - пневмококкового сепсиса [53]. Ранее считалось, что основную роль в патогенезе pnГУС играет антиген Томсена-Фриденрейха (ТF-антиген), локализованный на поверхности эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиалиальных клеток и клеток клубочков и покрытый сиаловыми кислотами. Предполагалось, что нейраминидаза A пневмококка разрушает N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая TF-антиген, который атакуют циркулирующие IgM, обуславливая гемолиз, повреждение эндотелиальных клеток и агрегацию тромбоцитов [8]. В настоящее время доказано, что pnГУС может быть связан с потреблением комплемента на ранней стадии заболевания через альтернативный путь его активации. При десиалировании фактор CFH не может связываться с C3-конвертазой на поверхности клетки, что приводит к активному образованию МАК [54]. Пневмококки эффективно связывают PLG человека через поверхностные белки бактерий Tuf и PspC. При активации плазмина на бактериальной поверхности активная протеаза повреждает эндотелиальные клетки, вызывает ретракцию эндотелия и обнажение матрикса, нарушая местный гомеостаз и способствуя развитию тромбогенного состояния.

Таким образом, связь между десиалированием мембраны и нерегулируемой активацией комплемента возможна без взаимодействия TF-антигена и анти-TF антител [53, 54]. Отсутствие агглютинации эритроцитов при 37 °C также свидетельствует против роли анти-TF антител. Кроме того, установлено, что связывание антител к TF значимо выше при температуре ниже 4 °C и незначительно при 37 °C, что еще раз подтверждает несостоятельность ранее представленной патогенетической модели заболевания в естественных условиях [54]. Развивается pnГУС 3 - 13 день течения инвазивной пневмококковой инфекции. Диагностическими особенностями pnГУС являются: развитие ОПП, тромбоцитопении и МАГА с положительной прямой пробой Кумбса (60 - 90%) при отсутствии лабораторных доказательств ДВС-синдрома [1, 8, 28, 38, 55]. Для пациентов с pnГУС характерным является: длительная олигурия, развитие ОПП у всех пациентов с потребностью в ЗПТ в 40 - 80% случаев, а также наличие экстраренальных проявлений (молниеносная пурпура, панкреатит, холецистит, тромбозы, кардиопатия, глухота) [1, 35].

ГУС, ассоциированный с дефектным метаболизмом кобаламина C (cblC-ГУС) - моногенное аутосомно-рецессивное заболевание. Известно 37 случаев ГУС, обусловленного дефектным метаболизмом кобаламина (cblC-ГУС) с манифестацией в возрасте до 1 года в 17 наблюдениях. Данная форма - редкий случай ТМА в детском возрасте, причиной которой является генетическое орфанное заболевание - метилмалоновая ацидемия. Дебют заболевания в 5% случаев у детей 1 года, в 25% - старше 1 года. Выделяют 2 формы заболевания: с ранним (< 1 год) и поздним началом (1 год) [38, 57]. Особенностями течения cblC-ГУС у детей с ранним началом являются: трудности вскармливания (рвота, срыгивания, отказ от еды), развитие гипотрофии, поражение ЦНС (мышечная гипотония, летаргия, задержка развития, судороги, микроцефалия/гидроцефалия), нарушение зрения (пигментная ретинопатия/нистагм), тяжелая артериальная гипертензия. Летальный исход практически запрограммирован у 100% детей без лечения. При поздней манифестации cblC-ГУС характерно развитие легочной гипертензии (40%), поражение ЦНС (когнитивные нарушения, атаксия, судороги, миелопатия) и тяжелая АГ [1, 58].

Диагностика cblC-ГУС основывается на выявлении МАГА, макроцитоза, ретикулоцитоза < 3, тромбоцитопении с/без лейкопенией и нейтропенией, протеинурии с/без нефротического синдрома, гематурии, ОПП, прогрессирующей ХБП, тяжелого метаболического ацидоза с положительным анионным интервалом, гипергомоцистинемии, повышение уровня метилмалоновой кислоты в крови/моче (газовая хроматография), повышение уровня метилмалонилкарнитина и пропионилкарнитина (тандемная масс-спектрометрия) в крови, патологических мутаций в генах MUT, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC, MCEE [1, 59].

Исключение STEC-ГУС, ТТП, pnГУС и cblC-ГУС у пациента с не вызывающей сомнений ТМА позволяет диагностировать аГУС. Кроме того, необходимо помнить, что в 20% случаев диагностируются неполные формы аГУС в виде диады симптомов вместо триады: сочетание МАГА с ОПП или тромбоцитопении с ОПП. Также и экстраренальные проявления аГУС могут отмечаться без лабораторных признаков ТМА у пациентов с уже установленным диагнозом [60].