1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Возбудителем лихорадки Западного Нила является РНК-содержащий вирус Западного Нила (ВНЗ), который относится к семейству Flaviviridae, роду Orthoflavivirus, виду Orthoflavivirus nilense [1 - 3].

Вирусные частицы сферической формы, диаметром около 50 нм в диаметре. ВЗН одноцепочечный РНК-вирус позитивной полярности. Геном вируса состоит приблизительно из 11000 нуклеотидов и кодирует один полипротеин, который впоследствии расщепляется на три структурных белка (C - капсидный, prM/M - премембранный/мембранный и E - оболочечный) и семь неструктурных белков (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5), участвующих в репликации и сборке вирусных частиц [1 - 4].

ВНЗ относительно устойчив к воздействию физических и химических факторов, хорошо сохраняется в замороженном и высушенном состоянии, инактивируется при нагревании (при температуре плюс 56 °C разрушается в течение 30 мин, при температуре плюс 45 °C - через 2 ч) и ультрафиолетовом облучении [4]. По отношению к дезинфицирующим веществам ВЗН обладает обычной для вирусов чувствительностью.

Генетическая изменчивость ВЗН значительна: на сегодняшний день идентифицировано не менее девяти генотипов, каждый из которых отличается своими особенностями, географическим распространением и, в некоторых случаях, вирулентностью. На территории Российской Федерации зарегистрирована циркуляция ВЗН 1, 2 и 4-го генотипов [5 - 10]. Доминирующим в центральных и южных регионах Европейской части Российской Федерации является ВЗН 2 генотипа, на отдельных территориях наблюдается его сочетанная циркуляция с ВЗН 1 генотипа. Генетическое разнообразие ВЗН обусловлено высокой частотой мутаций, возникающих в процессе репликации вирусного генома РНК-зависимой РНК-полимеразой, не обладающей корректирующей активностью [4 - 5].

Основным резервуаром и источником ВЗН дикие птицы, такие как воробьи, врановые (вороны, сороки), голуби, чайки и другие. У врановых птиц часто наблюдается летальная инфекция [6 - 8]. Высокий уровень вирусемии у птиц обеспечивает передачу ВЗН переносчиками при кровососании. Длительная персистенция вируса после перенесенной инфекции способствует распространению ВЗН перелетными и оседлыми мигрирующими птицами на дальние расстояния. Млекопитающие могут быть инфицированы, но обычно не играют значительной роли в передаче вируса. Лошади могут заболевать и проявлять клинические признаки, но не являются эффективными резервуарами. Человек является тупиковым звеном в цикле передачи. Уровень вирусемии у человека недостаточен для инфицирования переносчиков [7 - 9].

Основными переносчиками ВЗН являются комары родов Culex, Culiseta, Aedes, Anopheles, Coquillettidia и Uranotaenia [10 - 11]. В Российской Федерации установлена инфицированность ВЗН следующих видов кровососущих комаров (Diptera, Culicidae): Culex modestus, C. pipiens (неавтогенная форма Cx. pipiens f. pipipiens и автогенная форма Cx. pipiens f. molestus), Anopheles hyrcanus, комплекса An. maculipennis, An. claviger, Aedes vexans, Ae. caspius, Ae. pulchritarsls, Ae. albopictus, Ae. geniculatus, Coquillettidia richardii, Culiseta annulate и Uranotaenia unguiculata. Ведущее эпидемиологическое значение имеют комары Cx. pipiens и Cx. modestus [10 - 11].

В циркуляции ВЗН возможно участие иксодовых, аргасовых и гамазовых клещей. На территории Российской Федерации маркеры ВЗН обнаружены в клещах Hyalomma marginatum, Ixodes persulcatus, I. ricimis, Dermacentor marginatus, D. reticulatus, Rhipicephalus rossicus [11]. По многолетним наблюдениям, при исследовании клещей Hyalomma marginatum маркеры ВЗН регистрируются чаще по сравнению с другими видами.

В циркуляции возбудителя также могут участвовать мухи-кровососки (отряд Diptera: Hippoboscidae), питающиеся как на птицах, так и на млекопитающих.

Механизмы передачи ВЗН разнообразны.

Основной путь передачи (трансмиссивный) - укус инфицированного комара.

Редкие пути передачи: трансплацентарный - от матери к плоду во время беременности; при переливании крови - от инфицированного донора к реципиенту; при трансплантации органов - от инфицированного донора к реципиенту; лабораторное заражение - при работе с вирусом в лаборатории; грудное вскармливание (теоретически возможно, но крайне редко) [12 - 15].

Патогенез лихорадки Западного Нила представляет собой сложную и активно изучаемую область, в которой продолжают открываться новые данные механизма развития заболевания [15 - 20]. Не существует единого доказанного патогенеза ЛЗН, однако были предложены некоторые его теории. После укуса комара вирус проникает в организм человека вместе со слюной насекомого. Далее вирус распространяется по организму, последовательно проходя через этапы первичной репликации и системной инфекции. В некоторых случаях может происходить проникновение в центральную нервную систему [17 - 21].

Первичная репликация вируса. ВЗН инфицирует дендритные клетки (клетки Лангерганса) в коже, макрофаги и фибробласты, где происходит начальная репликация вируса [17 - 19]. Далее вирус распространяется в регионарные лимфатические узлы, вызывая первичную виремию.

Системная инфекция - распространение вируса по всему организму. Мишенями являются: эндотелиальные клетки сосудов (повышение проницаемости сосудистой стенки), клетки ретикулоэндотелиальной системы (печень, селезенка, почки), нейроны и глиальные клетки (при нейроинвазивных формах).

Поражение центральной нервной системы (ЦНС). Примерно у 1% инфицированных вирус преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [25 - 27].

Механизмы нейроинвазии [16 - 19, 25 - 27]:

прямое повреждение эндотелия сосудов мозга вирус инфицирует эндотелиальные клетки, образующие ГЭБ, нарушая их структуру и увеличивая проницаемость для вирусных частиц и иммунных клеток;

трансцеллюлярный транспорт инфицированными макрофагами ("Троянский конь")-инфицированные моноциты/макрофаги переносят вирус через ГЭБ, высвобождая его в паренхиме мозга;

ретроградный аксональный транспорт - ВЗН может использовать ретроградный аксональный транспорт от зараженных двигательных или периферических нейронов для проникновения в ЦНС.

Иммунный ответ играет решающую роль в патогенезе ЛЗН, инфицирование ВЗН индуцирует как врожденные, так и адаптивные механизмы [27 - 30].

Врожденный иммунный ответ характеризуется активацией клеток врожденного иммунитета (макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки) и выработкой интерферонов типа I (IFN-) и других провоспалительных цитокинов. Распознавание вируса Западного Нила (ВЗН) осуществляется рецепторами врожденного иммунитета, такими как RIG-I-подобные рецепторы (RLRs), активируемые ретиноевой кислотой, и Toll-подобные рецепторы (TLRs), распознающие молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMPs). [29] Активация этих рецепторов запускает внутриклеточные сигнальные каскады, приводя к индукции врожденного иммунного ответа. В частности, передача сигналов через TLR-адаптеры MyD88 и TRIF модулирует острую воспалительную реакцию, ограничивая репликацию вируса и предотвращая развитие избыточной воспалительной патологии в ЦНС, связанной с хемокинами и приводящей к тяжелому энцефалиту с летальным исходом. Наблюдения свидетельствуют о защитной роли сигнальных путей TLR9, TLR3 и TLR7 в предотвращении тяжелого энцефалита с летальным исходом на ранних этапах инфекции ВЗН. В результате активации TLR стимулируется выработка интерферонов альфа и бета (IFN-), которые индуцируют экспрессию генов, подавляющих репликацию вируса, регулирующих адаптивный иммунный ответ и, возможно, укрепляющих гематоэнцефалический барьер, препятствуя проникновению вируса в мозг [29 - 30]. Важную роль в противовирусной защите играет система комплемента, сложный комплекс белков, распознающих молекулы, связанные с патогенами, а также измененные лиганды на поверхности клеток и иммунных комплексов, активируя тем самым противовирусные механизмы иммунитета.

Адаптивный иммунный ответ включает активацию T- и B-лимфоцитов, формирование вирус-специфических цитотоксических T-лимфоцитов (CD8+) и выработку нейтрализующих антител. Цитотоксические T-лимфоциты (CD8+) распознают и уничтожают зараженные клетки [30].

Гуморальный иммунный ответ играет важную роль в предотвращении системной инфекции и элиминации вируса из организма. Однако, избыточная активация иммунной системы может способствовать гиперпродукции провоспалительных цитокинов (TNF-, IL-6, IL-1) и привести к "цитокиновому шторму", усиливающему повреждение тканей, особенно в ЦНС [28 - 30].