3.2.3.6. Баланс пользы и риска при продленной терапии

Продление терапии свыше 3 мес. (вторичная профилактика ВТЭО) показана в тех случаях, когда польза от снижения вероятности рецидива ВТЭО превышает опасность, связанную с большими кровотечениями. При этом в расчет берутся преимущественно фатальные осложнения. Так, продленная терапия АВК (АТХ B01AA - Антагонисты витамина K) ассоциируется с 5-кратным снижением риска рецидива ВТЭО ценой 3-кратного увеличения опасности больших кровотечений [307]. В тоже время летальность при кровотечениях на АВК (АТХ B01AA - Антагонисты витамина K) колеблется в пределах 9 - 11% и достигает 45% при внутричерепных кровоизлияниях [308, 309]. Было рассчитано, что на фоне продленной до 1 года терапии АВК (АТХ B01AA - Антагонисты витамина K) от фатальных кровотечений погибает 23 из 1000 пациентов, при том, что отказ от продленной терапии приводит к гибели от рецидива ВТЭО только 11 из 1000 пациентов [310]. ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) обладают лучшим профилем безопасности и при продленной терапии не увеличивают угрозу больших кровотечений в сравнении с плацебо, что позволяет отдавать им предпочтение в большинстве случаев [311, 312]. Также для отдельных ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) (апиксабан**, ривароксабан**) была показана эффективность применения редуцированной (профилактической) дозировки при рамках продленной терапии (Таблица 12) [313, 314]. Расчетные цифры для определения баланса пользы и риска продленной антикоагулянтной терапии приведены в Таблице 7.

Таблица 7. Расчетные величины по снижению риска рецидива ВТЭО и развитию большого кровотечения (с ассоциированными летальными исходами) в течение 5 лет продленной терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) [280].

Примечания. БК - большое кровотечение; величины представляют число предотвращенных () или спровоцированных () случаев на 100 пациентов за 5 лет терапии; в скобках указано число фатальных эпизодов; *звездочкой обозначено число спровоцированных (знак "+") или предотвращенных (знак "-") летальных исходов в течение 5 лет антикоагулянтной терапии (чистая клиническая выгода)

Помимо антикоагулянтов (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) при продленной терапии ВТЭО изучена возможность применения прочих антитромботических средств, в частности #ацетилсалициловой кислоты** (АСК) (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) в дозе 100 мг. [279, 315, 316] и сулодексида (АТХ группа: группа гепарина, B01AB11) (Таблица 14). Расчетные данные о снижении риска рецидива ВТЭО и повышения угрозы большого кровотечения могут быть использованы для выбора препарата на основании индивидуальной оценки пользы и риска.

- При решении в пользу продленной антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ рекомендуется проводить ее на бессрочной основе с регулярной оценкой пользы и риска [84, 85, 279, 305, 315, 317, 318].

УДД 3 УУР В

Комментарий: ранее существовали рекомендации о целесообразности проведения продленной, но ограниченной по времени терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) (6, 12, 24 мес.). Проведенный мета-анализ продемонстрировал, что риск рецидива ВТЭО после завершения лечения не зависит от длительности, предшествующей антикоагуляции, если она превышает стандартные 3 мес. [305]. В период приема препарата вероятность рецидива минимальна, но после завершения лечения она увеличивается и достигает определенного уровня, определяемого характеристиками первичного эпизода и наличием дополнительных факторов риска. Т.о., при высоком риске рецидива ВТЭО терапию следует продолжать неопределенно долго до тех пор, пока польза превышает риск.

- При решении в пользу продленной антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) вместо АВК (АТХ B01AA - Антагонисты витамина K) [84, 85, 311].

УДД 1 УУР В

Комментарий: в отличие от терапии АВК (АТХ B01AA - Антагонисты витамина K) продленная терапия ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) не только не повышает риск больших кровотечений, но снижает общую смертность на 61% [311, 319]. АВК (АТХ B01AA - Антагонисты витамина K) остаются препаратами выбора при наличии противопоказаний к ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) или их недоступности. В частности, ПОАК (АТХ: антитромботические средства, В01А) противопоказаны при клапанной фибрилляции предсердий, наличии механического сердечного клапана, тяжелых нарушениях функции почек (КлКр < 15 мл/мин), во время лактации, при наличии подтвержденного тройно-позитивного АФС и/или АФС с анамнезом артериальных и микроциркуляторных тромбозов [84, 85, 301]. В названных случаях рекомендуется применение АВК (АТХ B01AA - Антагонисты витамина K).

- При решении в пользу продленной антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ без высокого риска рецидива ВТЭО рекомендуется отдавать предпочтение редуцированным дозам ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) (апиксабан** 2,5 мг 2 раза в сутки, ривароксабан** 10 мг 1 раз в сутки) [84, 85, 320].

УДД 1 УУР В

Комментарий: в рамках проведенных исследований эффективность и безопасность редуцированных и полных лечебных доз ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) достоверно не отличались, но абсолютное число кровотечений было ниже при использовании профилактической дозы, что определяет целесообразность ее применения в большинстве случаев [313, 314]. Следует иметь в виду, что пациенты с высоким риском рецидива ВТЭО не включались в названные исследования, поэтому данная рекомендация не может быть распространена на них. К высокому риску рецидива ВТЭО следует относить наличие активного злокачественного новообразования, повторный тромбоз, возникший на фоне применения редуцированной дозы антикоагулянта (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), а также другие факторы на усмотрение клинициста. Следует обратить внимание на официальную инструкцию к препарату, где указаны сроки, возможность и необходимость снижения дозы в рамках продленной терапии.

- При решении в пользу вторичной профилактики ВТЭО у пациента с ТГВ и высоким риском кровотечения или при отказе от использования оральных антикоагулянтов (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) рекомендуется применение #сулодексида (АТХ группа: группа гепарина, B01AB11) в дозе 500 ЛЕ 2 раза в сутки [84, 85, 321].

УДД 2 УУР А

Комментарий: вторичная профилактика ВТЭО #сулодексидом характеризуется максимальной безопасностью. В рамках мета-анализа не было зарегистрировано ни одного большого кровотечения, при этом риск рецидива ВТЭО был снижен на 49% [321]. Следует иметь в виду, что эффективность и безопасность #сулодексида в рамках вторичной профилактики ВТЭО не изучена у больных с высоким риском рецидива ВТЭО, которых не включали в соответствующие исследования.

- Для вторичной профилактики ВТЭО у пациента с ТГВ рутинное применение ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) не рекомендуется [85, 320].

УДД 1 УУР В

Комментарий: объединенный анализ данных исследований WARFASA и ASPIRE (INSPIRE) показал, что использование ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) для вторичной профилактики позволяет снизить риск рецидива ВТЭО на 32% ценой недостоверной тенденции к увеличению опасности кровотечения (ОР, 1,50; 95% ДИ, 0,72 - 3,14) [318]. Между тем в исследовании EINSTEIN Choice было продемонстрировано, что полная лечебная и редуцированная дозировки ривароксабана** (АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) обладают сходной безопасностью при значительном преимуществе по эффективности [314]. Т. о., при наличии более эффективных средств следует признать нецелесообразным использование ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) для вторичной профилактики ВТЭО. Исключением могут являться случаи недоступности прочих препаратов или категорического отказа пациента от их использования при наличии объективных показаний к продленной терапии.