3.8.1.2. Особенности обследования на тромбофилию

- Рекомендуется относить к основным тромбофилическим состояниям: АФС (или выявление АФС-антител), мутация гена фактора V (Лейденская) и мутация гена фактора II G20210A в гетерозиготном или гомозиготном состоянии или их сочетание, врожденный дефицит или снижение активности естественных антикоагулянтов - дефицит антитромбина (АТ), протеинов С и S [583, 586, 587].

УДД 5 УУР C

Комментарий: к факторам риска развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде относится постоянное повышение уровня волчаночного антикоагулянта и/или постоянный средний или высокий титр антител к кардиолипину и/или постоянный средний или высокий титр антител к бета-2-гликопротеину без предшествующего тромботического события [586].

Только для перечисленных состояний на сегодняшний день имеются доказательства ассоциации с риском развития ВТЭО. Степень повышения риска ВТЭО зависит от особенностей выявленных нарушений, в связи с чем распространено деление тромбофилических состояний на тромбофилии высокого и низкого риска. Для выявления указанных нарушений используются следующие тесты:

- Выявление мутаций генов факторов V и II (A27.05.018 молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания, A27.05.002. определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови)

- Определение активности антитромбина III в крови (A09.05.047 определение активности антитромбина III в крови)

- Определение уровня/активности протеинов С и S (исследование уровня протеина C в крови (A09.05.125)/определение активности протеина S в крови (A09.05.126))

- Выявление волчаночного антикоагулянта, определение содержания антител к кардиолипину и бета-2 гликопротеину в крови (B03.040.001. комплекс исследований для диагностики системной красной волчанки)

Из перечисленных только выявление мутаций генов факторов V и II являются генетическими тестами, результаты которых не зависят от проведения антикоагулянтной терапии и наличия беременности. Генетические тесты определяются 1 раз в жизни. Необходимость повторного выполнения функциональных тестов (определение активности антитромбина III в крови; определение уровня/активности протеинов С и S (исследование уровня протеина C в крови (A09.05.125)/определение активности протеина S в крови (A09.05.126)); выявление волчаночного антикоагулянта (A12.05.043 тест с ядом гадюки Рассела или тайпана), определение содержания антител к кардиолипину и бета-2 гликопротеину в крови (B03.040.001. комплекс исследований для диагностики системной красной волчанки)) определяет клиницист с учетом особенностей анамнеза и клинической ситуации. Гипергомоцистеинемия часто рассматривается как фактор риска развития ВТЭО. В частности, в этом качестве гипергомоцистеинемия включена в рекомендации RCOG [586]. Несколько мета-анализов показали некоторое повышение риска ВТЭО при гипергомоцистеинемии [586]. Однако, данные мета-анализы не позволяют корректно оценить наличие или отсутствие связи ВТЭО и гипергомоцистеинемии по ряду причин: в связи с малыми объемами включаемых исследований отсутствует корректировка по различным известным и неизвестным параметрам, способным влиять на результат анализа (пол, возраст, прием лекарственных средств и множество других); гетерогенность в определении гипергомоцистеинемии и порогового значения уровня гомоцистеина; в мета-анализах не учитывается возможная предвзятость публикаций с переоценкой рисков; в некоторых исследованиях связь ВТЭО с гипергомоцистеинемией выделялась только в подгруппах, где другие факторы риска ВТЭО отсутствовали. Роль гипергомоцистеинемии в развитии ВТЭО регулярно подвергается сомнению в связи с низким качеством имеющихся доказательств этой роли [586]. Более того, исследования (в том числе РКИ) не показали пользы снижения уровня гомоцистеина в профилактике ВТЭО [586]. В 2018 году опубликованы результаты крупного исследования случай контроль по выявлению связи между гипергомоцистеинемией и первым ВТЭО (ТГВ и/или ТЭЛА) [586]. Анализ включал данные по 1689 пациентам с первым ВТЭО и 1726 субъектов контроля из исследования Multiple Environmental and Genetic Assessment of Risk Factors for Venous Thrombosis (MEGA). Это исследование позволило оценить ассоциации ВТЭО с гипергомоцистеинемией при выборе различных пороговых значений уровня гомоцистеина в различных подгруппах, в которых была проведена корректировка по известным и неизвестным факторам риска (скрытым переменным) за счет сравнения пациентов с "популяционными" группами контроля, сформированными с использованием метода случайного набора номеров (random-digit dialing, RDD). Анализ проведен по 5 интервалам уровня гомоцистеина, для интервала с минимальным уровнем установлено значение <66 мкмоль/л (<1,60 мг/л), для интервала с максимальным 94 мкмоль/л ( 2,30 мг/л). Не обнаружена связь между ВТЭО и гипергомоцистеинемией при различных уровнях гомоцистеина как у мужчин, так и у женщин. В рекомендациях ACOG 2018 г., РОАГ 2021 г., не рекомендуется исследование уровня гомоцистеина в крови (A09.05.214) и обследование на наличие полиморфизмов генов метилентетрагидрафолатредуктазы (MTHFR) (определение полиморфизма C677T метилентетрагидрофолат-редуктазы (A27.05.003)), а также не рекомендована антенатальная и постнатальная тромбопрофилактика при наличии указанных полиморфизмов или гипергомоцистеинемии [583, 587].

- При планировании беременности и отсутствии ВТЭО в анамнезе рекомендуется информировать пациентку о целесообразности обследования на основные тромбофилические состояния для определения оптимальной тактики профилактики ВТЭО [586, 587].

УДД 5 УУР C

Комментарий: выявление бессимптомной тромбофилии может повлиять на оценку риска развития ТГВ/ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде и тактику тромбопрофилактики. В большинстве рекомендаций зарубежных профессиональных сообществ не рекомендуется скрининг на тромбофилии при планировании беременности, однако под этим понимается рутинный тотальный скрининг за счет средств здравоохранения. Под сомнение ставится именно экономическая целесообразность тотального скрининга, и такая позиция обоснована систематическим обзором с метаанализом [586]. Вместе с тем, во-первых, в клинических руководствах и рекомендациях практически всегда делаются оговорки, что обследование на тромбофилии целесообразно тогда, когда оно может повлиять на тактику тромбопрофилактики, так как снижает риск развития опасных для жизни и здоровья беременной осложнений [586, 587]. Во-вторых, в ряде рекомендаций основные тромбофилические состояния прямо указаны как факторы риска развития ВТЭО и включены в алгоритмы определения тактики тромбопрофилактики при беременности и в послеродовом периоде, то есть их выявление априори признается влияющим на определение этой тактики [586, 587]. Поэтому пациентка должна быть информирована о возможной пользе тестирования на тромбофилию при планировании беременности.

- При планировании беременности, отсутствии ВТЭО в анамнезе и наличии семейного анамнеза (подтвержденный эпизод неспровоцированного или эстроген-ассоциированного ВТЭО у родственника 1 линии в возрасте до 50 лет) для определения оптимальной тактики профилактики ВТЭО рекомендуется обследование на основные тромбофилические состояния [586].

УДД 5 УУР C

Комментарий: наличие семейного анамнеза является одиночным слабым фактором риска развития ВТЭО. Вместе с тем, выявленная тромбофилия может иметь существенно больший "вес" как фактор риска ВТЭО, т.е. результат обследования может повлиять на тактику тромбопрофилактики во время беременности и в послеродовом периоде.

- При планировании беременности и ВТЭО в анамнезе с целью оптимизации тактики профилактики ВТЭО рекомендуется определение активности антитромбина III в крови (A09.05.047) и определение содержания антител к фосфолипидам в крови (A12.06.030) [583, 586, 588-590].

УДД 5 УУР С

Комментарий: наличие ВТЭО в анамнезе автоматически относит пациентку в группу высокого риска развития ВТЭО во время беременности или в послеродовом периоде. На тактику тромбопрофилактики в такой ситуации влияет только выявление АФС или дефицита антитромбина III, когда рекомендуется применение высоких доз НМГ (B01AB: Группа гепарина) в течение всей беременности. Выявление других тромбофилических состояний на тактику тромбопрофилактики не влияет. Обследование на другие виды тромбофилии при ВТЭО в анамнезе может преследовать другие цели (например, определение потребности и объема обследования детей в пациентки) и не привязано к планированию беременности.

- При наступившей беременности и ВТЭО в анамнезе рекомендуется определение активности антитромбина III в крови (A09.05.047) и определение содержания антител к фосфолипидам в крови (A12.06.030) [583, 586].

УДД 5 УУР C

Комментарий: наличие ВТЭО в анамнезе автоматически относит пациентку в группу высокого риска развития ВТЭО во время беременности или в послеродовом периоде. Выявление бессимптомной тромбофилии в такой ситуации не может повлиять на оценку риска развития ТГВ/ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде и тактику тромбопрофилактики, за исключением выявления дефицита антитромбина III и АФС-антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину)

- При развитии ТГВ/ВТЭО во время беременности, рекомендуется определение содержания антител к фосфолипидам в крови (A12.06.030), обследование на другие тромбофилии не рекомендуется [583, 586].

УДД 5 УУР C

Комментарий: выявление тромбофилии (например, генетическими тестами) в такой ситуации не влияет на тактику лечения ТГВ/ВТЭО, а большинство функциональных тестов не рекомендуется проводить на фоне антикоагулянтной терапии или беременности [583, 586]. Целесообразным может быть определение содержания антител к фосфолипидам в крови. Согласно рекомендациям РОАГ 2021, при возникновении случая ВТЭО во время беременности не рекомендовано исследование на волчаночный антикоагулянт (A12.05.043 Тест с ядом гадюки Рассела или тайпана), но необходимо выполнить определение содержания антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину в крови, так как это может повлиять на выбор дозы препаратов для тромбопрофилактики, а также длительность проведения антикоагулянтной терапии [583].

- Не рекомендуется использовать Д-димер для диагностики ВТЭО в период беременности и в послеродовом периоде, а также для коррекции антикоагулянтной терапии [583, 586].

УДД 5 УУР C

Комментарий: отрицательный результат (уровень Д-димеров находится в пределах референсного интервала для не беременных) достоверно не исключает текущий венозный тромбоз.