3.7.1. Кровотечение

При лечении любыми антитромботическими средствами (АТХ В01А) могут развиться геморрагические осложнения, к факторам риска которых относят пожилой возраст, кровотечения или инсульт в анамнезе, злокачественные опухоли, почечную и печеночную недостаточность, сахарный диабет, недавно выполненное хирургическое вмешательство, анемию, тромбоцитопению, частые падения, злоупотребление алкоголем, прием антитромбоцитарных средств (АТХ группа: В01А) или нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (АТХ M01A) [279]. При наличии одного фактора риска вероятность большого кровотечения увеличивается по крайней мере в 2 раза, а при наличии двух и более факторов риска - в 8 раз. Значительное увеличение частоты геморрагических осложнений может наблюдаться и при наличии одного фактора риска, например, в течение первых дней после большого хирургического вмешательства или при наличии тяжелой тромбоцитопении. В зависимости от количества факторов риска (0,1 или 2) пациенты могут быть разделены на группы низкого, среднего и высокого риска с соответствующей ежегодной частотой больших кровотечений на уровне 0,8%, 1,6% и 6,5%, соответственно [279]. Необходимо отметить, что предсказательная ценность этой стратификации в условиях реальной клинической практики оказалась недостаточно высокой [191]. Существуют и другие шкалы, предназначенные для оценки риска кровотечений при АКТ (Приложение Г10). Несмотря на ограниченную валидацию в исследованиях, эти шкалы могут быть использованы для определения индивидуального риска больших кровотечений на фоне длительной и продленной АКТ.

Указанные цифры риска геморрагических осложнений относятся, в первую очередь, к начальной терапии гепаринами (АТХ группа: группа гепарина, В01АВ) с переходом на АВК. Длительное применение АВК ассоциируется с высокой частотой угрожающих жизни больших кровотечений, летальность при которых составляет 9-11% и достигает 45% при внутричерепной локализации [308, 309]. При начальной терапии применение НМГ (АТХ группа: группа гепарина, В01АВ), и фондапаринукса натрия (АТХ группа: B01AX: Другие антитромботические средства)) в качестве альтернативы НФГ (гепарин натрия**) позволяет снизить угрозу геморрагических осложнений [351, 353-355]. Максимальную безопасность при начальной и длительной терапии ВТЭО демонстрируют ПОАК. По данным мета-анализа регистрационных исследований, включивших более 27000 пациентов с ВТЭО, лечение ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) сопровождается снижением риска больших кровотечений на 39% (ОР, 0,61, 95% ДИ, 0,45-0,83) по сравнению с АВК [546, 547]. Кроме того, при использовании ПОАК было выявлено снижение риска внутричерепных кровоизлияний на 63% (ОР, 0,37; 95% ДИ, 0,21-0,68) и летальных кровотечений на 64% (ОР, 0,36; 95% ДИ, 0,15-0,84). Увеличения частоты желудочно-кишечных кровотечений, которое наблюдали на фоне ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, у больных с ВТЭО отмечено не было. Преимущество ПОАК по безопасности перед АВК сохранялось у пациентов в возрасте 75 лет и при КлКр 30-49 мл/мин.

- У пациента с ТГВ, длительно получающего лечение с помощью АВК, рекомендуется проводить активное выявление, контроль и коррекцию факторов риска геморрагических осложнений [376, 548, 549].

УДД 5 УУР С

Комментарий: наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время применения АВК целесообразен контроль общего (клинического) анализа мочи (B03.016.006) для исключения микрогематурии и исследование кала на скрытую кровь (A09.19.001). У больных с анамнезом язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, принимающих АВК, целесообразно проводить ЭГДС на регулярной основе. Внеочередное обследование показано при появлении жалоб, подозрительных в отношении обострения заболевания. При нестойкой ремиссии, а также если АВК приходится сочетать с антиагрегантами, кроме гепарина, следует рассмотреть целесообразность лекарственной профилактики кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У пациентов с артериальной гипертензией требуется подбор эффективной гипотензивной терапии. При внезапных повышениях АД необходима его скорейшая нормализация. При носовом кровотечении на фоне высокого АД быстрый дополнительный прием больным гипотензивных препаратов (АТХ группа: антигипертензивные средства, С02) часто способствует прекращению кровотечения. Необходимо проинформировать пациента, что при кровотечении ему необходимо срочно связаться с врачом и воздержаться от приема очередной дозы АВК как минимум до определения МНО.

После отмены антикоагулянтное действие варфарина** прекращается примерно через 5 дней, аценокумарола - через 1 - 3 дня. Поэтому, если требуется достаточно срочное устранение воздействия АВК, наряду с отменой препарата показано использование фитоменадиона (АТХ: витамин К и другие гемостатические средства, B02BA01), эффект которого ожидается в ближайшие 24 ч. Препарат менадиона натрия бисульфит** (АТХ: витамин К и другие гемостатические средства, B02BA02) не является аналогом пероральной формы витамина К₁. Менадиона натрия бисульфит** способствует синтезу витамин К-зависимых факторам свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно, и он бесполезен для быстрого устранения ассоциированной с АВК коагулопатии. Отечественный препарат фитоменадион (АТХ: витамин К и другие гемостатические средства, B02BA01) в капсулах по 0,1 г 10% масляного раствора содержит чрезмерно высокую дозу витамина К_{1 (}(B02BA: Витамин К), способную вызвать длительную невосприимчивость к АВК. Наиболее быстрый, но временный эффект дает внутривенное введение (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) свежезамороженной плазмы (СЗП) гемотрансфузия (A18.05.012), Факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** (КПК) (B02BD: Факторы свертывания крови), фактора свертывания крови VII** (B02BD: Факторы свертывания крови) (гемотрансфузия (A18.05.012). Свежезамороженная плазма немедленно замещает витамин-К-зависимые факторы свертывания, но лишь частично корригирует коагулопатию и требует длительного времени для восстановления МНО (в течение 30 минут МНО нормализуется лишь в 9,2% случаев) [550]. Быстрая и полная реверсия эффекта варфарина** возможна в течение 10 - 15 минут после введения Факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]**, содержащего высокие концентрации витамин-К-зависимых факторам свертывания (B02BD: Факторы свертывания крови) в различной комбинации: Факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации** (трехкомпонентный), Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** (четырехкомпонентный), Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** (активный четырехкомпонентный). Тактика реверсии антикоагулянтного эффекта АВК (АТХ группа: антагонисты витамина К, B01AA) приведена в Таблице 16.

Таблица 16. Тактика реверсии антикоагулянтного эффекта АВК

- У пациентов с ТГВ, получающих антикоагулянтную терапию с помощью АВК, при значениях МНО > 4,5 и < 10,0 при отсутствии клинически значимого кровотечения не рекомендуется применение фитоменадиона в дополнение к временному прерыванию антикоагулянтной терапии [132].

УДД 5 УУР С

Комментарий: по данным мета-анализа применение фитоменадиона у пациентов с варфариновой коагулопатией при отсутствии клинически значимого кровотечения не влияет на общую смертность, скорость нормализации МНО, риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с незначимой тенденцией к увеличению частоты больших кровотечений (ОР, 2,43; 95% ДИ, 0,81 - 7,27) [132].

- У пациентов с ТГВ, получающих АВК, при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение концентрата протромбинового комплекса ((Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]))** (гемотрансфузия (A18.05.012) вместо свежезамороженной плазмы, в дополнение к прерыванию антикоагуляции и внутривенному введению фитоменадиона (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) [132, 551].

УДД 2 УУР А

Комментарий: по данным мета-анализа применение КПК (Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс])** (АТХ группа: факторы свертывания крови, B02BD) в сравнении с СЗП ассоциируется со снижением общей смертности на 44% (ОР, 0,56; 95% ДИ, 0,37 - 0,84), с более быстрой нормализацией МНО, с уменьшением вероятности объемной перегрузки и сердечной недостаточности без влияния на шанс достижения гемостаза и риск тромботических осложнений [551]. Более того, у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием применение КПК (Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс])** в отличие от СЗП позволяет стабилизировать гематому [552].

ПОАК (B01A: Антитромботические средства) обладают относительно коротким периодом полувыведения, поэтому не требуют обязательной инактивации. В случае угрожающего жизни кровотечения могут использоваться как специфические антидоты, так и #КПК (#Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс])** [132]. Также не следует забывать о неспецифических средствах гемостаза [85]. К специфическим средствам реверсии ПОАК (B01A: Антитромботические средства) относят идаруцизумаб (АТХ группа: антидоты, V03AB37), который представляет собой моноклональное антитело и активен только в отношении дабигатрана этексилата**. Тактика гемостатической терапии при больших кровотечениях, ассоциированных с применением ПОАК, представлена в таблице 17.

Таблице 17. Тактика гемостатической терапии при большом кровотечении, возникшем на фоне приема ПОАК

- У пациентов с ТГВ, получающих дабигатрана этексилат** при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение идаруцизумаба с целью остановки кровотечения [85, 132, 553, 554].

УДД 2 УУР В

Комментарий: эффективность и безопасность идаруцизумаба для реверсии действия дабигатрана этексилата** была изучена в рамках исследования RE-VERSE AD, включившего 301 больного с большим кровотечением и 202 пациентов с потребностью в экстренном хирургическом вмешательстве. Внутривенное введение (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) двух болюсов по 2,5 г (50 мл) в течение 15 минут привело к 100% реверсии активности дабигатрана этексилата** по лабораторным данным и достижению эффективного гемостаза через 2,5 часа в 67,7% случаев больших кровотечений. За последующие 30 дней наблюдения рецидив тромбоза был зарегистрирован в 4,8% случаев, а летальный исход - в 13,5% [553].

- У пациентов с ТГВ, получающих ПОАК (B01A: Антитромботические средства), при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение #концентрата протромбинового комплекса (#факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** (гемотрансфузия (A18.05.012): 50 ЕД/кг (дополнительно, 25 ЕД/кг при необходимости)** при недоступности специфических антидотов [85, 132, 554 - 556].

УДД 2 УУР В

Комментарий: мета-анализ 10 обсервационных исследований с участием 340 пациентов показал, что #КПК (#факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** в дозе 18-50 ЕД/кг или 2000 - 3500 ЕД для реверсии эффекта ПОАК (B01A: Антитромботические средства) у пациентов с большими кровотечениями обеспечивал гемостаз в 69 - 77% случаев. В течение последующих 30 дней наблюдения частота тромботических осложнений составила 4%, а общая смертность - 16% [555,556]. Важно, что обнаруженная летальность на фоне применения КПК** не отличается от таковой в исследовании ANNEXA-4 (14%) [557] и RE-VERSE AD (13,5%) [553]. По данным систематического обзора с мета-анализом, эффективность и безопасность применение #КПК (#факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** у пациентов с внутричерепными кровоизлияниями на фоне терапии ПОАК существенным образом не отличалась от применения специфических антидотов (эффективность - 77%, летальность - 26% и тромботические осложнения - 8%) [554].

- У пациентов с ТГВ, получающих НФГ (гепарин натрия**) и НМГ ((B01AB: Группа гепарина), при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение протамина сульфата** (АТХ группа: антидоты, V03AB14) [122, 132].

УДД 5 УУР С

Комментарий: эффективность и безопасность протамина сульфата** у пациентов, получающих НФГ (гепарин натрия**) и НМГ ((B01AB: Группа гепарина), была изучена только в рамках реверсии действия препаратов при экстренных оперативных вмешательствах. Мета-анализ обсервационных исследований продемонстрировал снижение риска больших кровотечений на 39% (ОР, 0,61; 95% ДИ, 0,39 - 0,96) при отсутствии различий по общей смертности и тромботическим осложнениям [132]. Полученные данные условным образом могут быть экстраполированы на больных с угрожающим жизни кровотечением.

- У пациентов с ТГВ, имеющих показания к продленной АКТ, после купирования большого кровотечения и его последствий рекомендуется в течение 90 дней возобновить лечение при условии невысокого риска рецидива геморрагических осложнений [132, 301].

УДД 5 УУР С

Комментарий: мета-анализ 17 обсервационных исследований продемонстрировал, что возобновление АКТ после перенесенного большого желудочно-кишечного кровотечения и внутричерепного кровоизлияния ассоциируется со снижением общей смертности на 38% (ОР, 0,62; 95% ДИ, 0,43 - 0,89), снижением риска тромбоэмболических осложнений на 55% (ОР, 0,45; 95% ДИ, 0,25 - 0,83), тенденцией к снижению риска ТЭЛА (ОР, 0,35; 95% ДИ, 0,11 - 1,11) и ВТЭО (ОР, 0,58; 95% ДИ, 0,26 - 1,28) без значительного влияния на риск ТГВ (ОР, 0,81; 95% ДИ, 0,31 - 2,16) параллельно с увеличением угрозы большого кровотечения (ОР, 1,57; 95% ДИ, 1,12 - 2,21) [132].

В случае перенесенного желудочно-кишечного кровотечения возобновление терапии оральными антикоагулянтами (B01A: Антитромботические средства: апиксабан**, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) (на примере фибрилляции предсердий) рекомендуется как можно раньше у пациентов с низким риском повторного геморрагического осложнения. При этом к факторам риска рецидива кровотечения относятся: отсутствие ясного источника первичного кровотечения, множественные ангиодисплазии пищеварительного тракта, отсутствие обратимой или потенциально излечиваемой причины, кровотечение, возникшее в период прерывания АКТ, злоупотребление алкоголем, старший возраст [301].

В случае перенесенного внутричерепного кровоизлияния возобновление терапии оральными антитромботическими средствами (на примере фибрилляции предсердий) рекомендуется в течение 4 - 8 недель у пациентов с низким риском повторного геморрагического осложнения. При этом к факторам риска рецидива кровотечения относится отсутствие обратимой или потенциально излечиваемой причины, множественные кровоизлияния, тяжелое внутричерепное кровоизлияние, старший возраст, кровотечение, возникшее в период прерывания АКТ, неконтролируемая артериальная гипертензия, кровотечение на адекватных или пониженных дозах ПОАК (B01A: Антитромботические средства), злоупотребление алкоголем, потребность в двойной антиагрегантной терапии [301].