Наследственный дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеин C, протеин S)

Дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S) наследуется по аутосомно-доминантному типу и составляет 10 - 15% семейных тромбофилий. Однако такие аномалии встречаются редко в общей популяции, и по разным оценкам их распространенность составляет примерно один случай на 5000 человек. Из-за своей генетической гетерогенности диагностика дефицита естественных антикоагулянтов осуществляется с помощью антигенных или функциональных анализов. Дефицит может быть 1-го типа, когда происходит одномоментное снижение биохимической активности и концентрации антигена в плазме, либо 2-го типа при функциональном дефекте, когда биохимическая активность снижается, несмотря на нормальную концентрацию антигена.

Антитромбин III является основным ингибитором тромбина. Связывание его с гепарином или гепарансульфатом резко усиливает ингибирующую активность. Гетерозиготное носительство дефицита антитромбина довольно редко встречается в общей популяции (~ 0,02%) и связано примерно с 5 - 20-кратным увеличением риска ВТЭО. При этом тромбоз, как правило, развивается в раннем возрасте. К настоящему времени идентифицировано более 250 различных мутаций в гене антитромбина. Большинство из них являются миссенс-мутациями, т.е. приводят к замене в аминокислотной последовательности белка и дефициту этого естественного антикоагулянта. До сих пор в литературе не было описано ни одного случая гомозиготного носительства дефицита антитромбина. За исключением мутаций, влияющих на сайт связывания гепарина, гомозиготный дефицит антитромбина считается несовместимым с жизнью.

Протеин С - это витамин К-зависимая протеаза, синтезируемая в печени, которая при активации тромбином оказывает антикоагулянтное действие путем протеолитической деградации активированных факторов V и VIII, участвующих в генерации тромбина. Важным неэнзиматическим кофактором этих реакций служит протеин S. Известно более 150 различных миссенс мутаций этого гена, приводящих к феномену дефицита протеина С. Установлено, что гомозиготное носительство дефицита протеина С приводит к массивным тромбозам микроциркуляторного русла, вызывающим фульминантные некрозы кожи у новорожденных. Таким образом, гомозиготные носители мутаций в гене протеина С часто погибают в неонатальном периоде. Гетерозиготное носительство дефицита протеина С наблюдается в популяции с частотой в среднем 0,2 - 0,5% и ассоциировано с 8 - 10-кратным риском развития ВТЭО. Пациенты с дефицитом протеина С подвергаются повышенному риску некроза кожи во время начала терапии антагонистом витамина К ((варфарина**, АТХ группа: антагонисты витамина К, B01AA03)) (известным также как варфарин-индуцированный некроз кожи).

Протеин S - витамина К - зависимая протеаза. Помимо участия в качестве неферментативного кофактора в процессе АПС-опосредованной протеолитической деградации активных форм факторов V и VIII, протеин S обладает самостоятельной антикоагулянтной функцией за счет его прямого взаимодействия с факторами Va и Xa. В нормальных физиологических условиях около 60% от всего количества протеина S в плазме находится в связанной форме, однако антикоагулянтными свойствами обладает лишь несвязанная форма протеина S ("свободный протеин S"). Снижение концентрации свободного протеина S ассоциировано с повышением риска ВТЭО примерно в 2 - 10 раз и повышением риска варфарин-индуцированного некроза кожи.