1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Морфофункциональные особенности печени и желчных протоков у новорожденных детей характеризуются высоким уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции, предрасполагают к нарушению оттока желчи. У новорожденных детей отмечается несоответствие между повышенной продукцией билирубина, желчных кислот и других компонентов желчи и ограниченной способностью к их выведению из организма. В норме на 4 - 7 сутки жизни образуется намного больше желчных кислот, чем у взрослых. Желчные кислоты новорожденных называются "атипичными" в связи с наличием на их поверхности дополнительных гидроксильных групп, уменьшающих индекс их токсичности, и вместе с тем значительно снижающих их холекинетическую активность. Относительная незрелость ферментных систем печени, обеспечивающих захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и экскрецию во внутрипеченочную желчную систему, повышенная проницаемость межклеточных соединений, низкая экскреторная активность по желчевыводящей системе и повышенная реабсорбция компонентов желчи в кишечнике способствуют медленному выведению желчи и повышенному содержанию желчных кислот и других компонентов желчи в крови. Это проявляется у новорожденных детей относительным увеличением размеров печени (до 2 см ниже реберной дуги), повышением прямой фракции билирубина до 15 - 20% от уровня общего, более высоким содержанием в крови ферментов - ЩФ, ГГТ и желчных кислот и может рассматриваться в этот период как пограничное состояние - физиологический холестаз новорожденных. Полное становление механизмов образования желчи и ее печеночно-кишечной циркуляции заканчивается после месячного возраста, достигая уровня взрослого к 3 - 6 месяцам жизни [4 - 6].

Причиной неонатального холестаза может быть:

- Внепеченочная перинатальная патология.

- Заболевания печени и желчевыводящих протоков.

Основные заболевания, проявляющиеся неонатальным холестазом представлены в таблице 1.

Таблица 1. Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных детей.

В соответствующих действующих клинических рекомендациях подробно описаны такие заболевания как Галактоземия [7], Тирозинемия [8], Болезнь Ниманна-Пика тип C [9], Муковисцидоз [10] и Гипотиреоз [11].

Причинами синдрома холестаза в неонтальном периоде могут быть как транзиторные состояния, связанные с тяжелой перинатальной патологией и инфекции, проявляющиеся гепатитом, так и ряд врожденных заболеваний печени вследствие аномалий развития желчевыводящей системы, нарушения синтеза и/или транспорта компонентов желчи и метаболические заболевания. Некоторые заболевания, наиболее часто встречающиеся и/или имеющие эффективные методы лечения, представлены ниже.

1. Неонатальный холестаз, обусловленный внепеченочной перинатальной патологией - нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы, вызванное совокупностью патологических и ятрогенных факторов перинатального периода, а также морфофункциональной незрелостью печени. В структуре внепеченочных причин формирования неонатального холестаза ведущее место занимают состояния, сопровождающиеся развитием гипоксии или ишемии гепатобилиарной системы, гипоперфузией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стойкой гипогликемией метаболическим ацидозом и застойной сердечно-сосудистой недостаточностью. Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может быть обусловлено повышенным содержанием билирубина при ГБН, вследствие значительного изменения коллоидных свойств желчи, повышением ее вязкости, а в ряде случаев вследствие непосредственного токсического действия билирубина на мембраны гепатоцитов и митохондрии клеток. Важное место занимают системные и локализованные бактериальные инфекции, запускающие синтез и экскрецию сложного каскада медиаторов воспаления купферовскими клетками, а также гепатоцитами и эндотелиальными клетками синусоидов, оказывающих непосредственное влияние на образование и экскрецию желчи. Лечебные мероприятия, проводимые новорожденным в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), включают потенциально гепатотоксичные лекарственные средства, средства для парентерального питания (ПП). Они также способствуют нарушению функционального состояния гепатобилиарной системы. Развитие холестаза чаще отмечают у недоношенных новорожденных при одновременном действии нескольких патологических и ятрогенных факторов на функцию печени и состояние желчных протоков. В основе этих изменений лежат различные деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений (в большинстве случаев обратимые). Формирование неонатального холестаза на фоне внепеченочной перинатальной патологии характерно для периода новорожденности, так как именно в этом возрасте существует морфофункциональная незрелость гепатобилиарной системы - результат сочетанного действия патологических и ятрогенных факторов [1, 4, 12 - 14].

2. Заболевания печени и желчевыводящих протоков.

В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы принято выделять болезни, проявляющиеся внепеченочным и внутрипеченочным холестазом.

Причинами внепеченочного холестаза у новорожденных могут быть:

- Билиарная атрезия (БА).

- Киста общего желчного протока.

- "Желчные пробки" или камни желчного протока.

- Сдавление общего желчного протока.

2.1 Билиарная атрезия (БА) - прогрессирующая облитерация внепеченочных желчных протоков, начинающаяся в период внутриутробного развития, с постепенным вовлечением в процесс внутрипеченочной желчной системы и формированием билиарного цирроза. В настоящее время этиология не ясна. Обсуждают теорию порока развития, вирусную, генетическую и другие. Отсутствие проходимости желчных путей приводит к накоплению компонентов желчи в гепатобилиарной системе и повышенному их поступлению в кровь. Желчь не поступает в кишечник и, как следствие, нарушаются процессы переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. Определенную роль в патогенезе БА играет иммунная система. При проведении цитохимического исследования биоптата печени выявляют клеточные маркеры воспаления, и, в том числе, CD14-положительные макрофаги, запускающие выработку каскада иммунологических реакций. Экспрессия внутриклеточных адгезивных молекул I типа способствует формированию лейкоцитарных антигеноввокруг желчных протоков, что в свою очередь запускает цитотоксическую "лимфоцитарную атаку". Процесс воспаления эпителиальных клеток желчных протоков сопровождается активной выработкой ростового фактора, стимулирующего транскрипцию коллагена I типа, лежащего в основе перидуктального фиброза. Выделяют четыре типа заболевания: I тип (3%) - атрезия только общего желчного протока; II тип (6%) - киста в воротах печени, соединенная с внутрипеченочными желчными протоками; III тип (19%) - атрезия левого и правого печеночных протоков, желчный пузырь, пузырный и общий желчный протоки проходимы; IV тип (72%) - атрезия всей внепеченочной системы [15, 16].

2.2 Киста общего желчного протока - врожденное расширение желчного протока, которое в 2 - 5% случаев вызывает полное нарушение проходимости желчевыводящих протоков и может быть причиной внепеченочного холестаза. Первичные кисты общего желчного протока обусловлены изначальным истончением или отсутствием мышечной стенки и замещением ее соединительной тканью. Вторичные - пороком развития, формирующимся в период обратного развития солидной стадии эмбриогенеза (в период 3 - 7 нед.). Возникающие при этом перегибы, стенозы или клапаны конечного отдела общего желчного протока приводят к его расширению, истончению стенки. Характерны изолированные расширения только общего желчного протока без вовлечения в процесс пузырного протока и стенки желчного пузыря. Возможно также аномальное соединение кисты с панкреатическим протоком; считается, что заброс панкреатических ферментов в общий желчный проток способствует развитию кисты. При сочетании кисты общего желчного протока с нарушением проходимости желчной системы патогенез не отличается от такового при БА. В остальных случаях застой желчи в расширенном желчном протоке приводит к изменению ее коллоидных свойств, повышенной вязкости и неполному оттоку желчи. Длительное сохранение желчи в протоках предрасполагает к инфекционным осложнениям с развитием холангита.

2.3. Неонатальный гепатит (врожденный гепатит, фетальный гепатит) - патология печени инфекционной природы в перинатальном и постнатальном периоде. Вирусы (цитомегалловирус, вирус краснухи, вирус герпеса, Коксаки и другие, вирусы гепатита B, C), бактерии (листерии, Micobacterium tuberculosis и другие), простейшие (токсоплазма), а также Treponema pallidum и др. могут стать причиной гепатита. Гепатит, резвившийся на фоне течения неонатального сепсиса, чаще вызван теми же, что и сепсис, возбудителями. Высокий риск заражения плода и новорожденного гепатитом В существует при следующих условиях: развитие острого гепатита B у матери в III триместре беременности; носительство матерью HBsAg в сочетании с положительным HBeAg и отсутствием анти HBe; выявлением ДНК гепатита B методом ПЦР. высоким титром анти-HBcor. В основе патогенеза лежит специфическая воспалительная реакция в ответ на инфицирование микроорганизмами, тропными к гепатоцитам. Неонатальный холестаз цитомегаловирусной этиологии подробно представлен в клинических рекомендациях "Врожденная цитомегаловирусная инфекция" [17].

2.4 Синдром Алажилля (синдромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, артериопеченочная дисплазия) - синдромальная форма патологии, включающая сочетание не менее трех из пяти основных признаков: хронический холестаз, в основе которого лежит врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, сердечно-сосудистые дефекты, аномалии позвоночника, дефекты глаз, характерные черепно-лицевые признаки [18]. Синдром Алажилля имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Генный дефект связан с частичной делецией короткого плеча 20 хромосомы [20p11-12] где локализуется Jagged1 (JAG1) ген. Реже выявляется мутации в другом гене, называемом NOTCH2. В основе изменений печени при синдроме Алажилля лежит врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, степень выраженности которой может широко варьировать и определять как время появления первых клинических симптомов, так и, прогноз заболевания. Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков затрудняет отток желчи, что приводит к накоплению ее компонентов в гепатобилиарной системе и повышенному поступлению в кровь. С другой стороны, недостаточное поступление желчи в кишечник приводит к нарушению процессов всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.

2.5. Несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков устанавливается при отсутствии характерных для синдрома Алажилля аномалий и/или пороков развития, патогенных вариантов генах JAG1 и NOTCH2, а также при выявлении гипоплазии при гистологическом исследовании биоптата печени. Этиология данного заболевания не установлена, существует предположение о сочетанном действии целого ряда тератогенных факторов на закладку и формирование внутрипеченочных желчных протоков. Следует также отметить, что данный гистологический признак может быть одним из проявлений других заболеваний, и в том числе инфекционных болезней (краснухи, ЦМВ и сифилиса), метаболических нарушений (дефицита а-1-антитрипсина, муковисцидоза), эндокринных нарушений (гипопитуитаризма) и хромосомных заболеваний (трисомия 18 и 21 хромосом). В связи с этим при выявлении гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков следует обратить внимание на характерные для этих поражений клинико-лабораторные признаки и провести дополнительные исследования. Исключение этих заболеваний служит основанием для установления несиндромальной (идиопатической) гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков.

2.6. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) - это класс хронических холестатических заболеваний печени, обусловленных генетически-детерминированным нарушением структуры канальцевой мембраны гепатоцита, приводящим к нарушению экскреции желчных кислот и/или других компонентов желчи. На сегодняшний момент выделяют до 12 типов ПСВХ (Таблица 2) [19 - 27]. Тем не менее наиболее изученными являются 5 типов: 1 тип (болезнь Байлера), 2 тип (синдром Байлера), 3 тип (дефицит MDR3-гена), 4 тип (дефицит TJP2 гена), 5 тип (дефицит фарнезоидного рецептора X).

Таблица 2. Типы ПСВХ

Нарушение экскреции желчных кислот и/или других компонентов желчи приводит к их накоплению в гепатоцитах. Достигая определенной концентрации в гепатоцитах, компоненты желчи выходят в кровь, оказывая при этом токсическое действие. Отсутствие или дефицит ЖК в кишечнике приводит к нарушению процессов всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.

2.7 Нарушение синтеза желчных кислот вследствие ферментопатии - группа редких наследственных заболеваний, в основе которых лежит дефицит фермента, принимающего участие в синтезе первичных желчных кислот. В зависимости от дефицита той или иной ферментной системы выделяют 9 заболеваний, для 2-х из которых описана манифестация в неонатальном периоде (таблица 3).

Таблица 3 Врожденные нарушения синтеза желчных кислот, проявляющиеся неонатальным холестазом

Дефицит фермента, принимающего участие в синтезе ЖК, приводит к накоплению промежуточных продуктов их синтеза. Эти соединения не поступают в кишечник и накапливаются в гепатоцитах. Промежуточные продукты синтеза ЖК, достигая определенной концентрации в гепатоцитах, выходят в кровь, оказывая при этом токсическое действие, прежде всего, на гепатоциты. Отсутствие ЖК в кишечнике приводит к нарушению процессов всасывания и, в том числе всасывания жирорастворимых витаминов.