3.2.1 Интравитреальное введение лекарственных средств

- Рекомендуются интравитреальные инъекции (в условиях операционной, под местной анестезией, после обработки кожи век, области вокруг глаз и глазной поверхности местными бактерицидными средствами широкого спектра действия: антисептиками и дезинфицирующими средствами) средств, препятствующих новообразованию сосудов, - препаратов ранибизумаб**, афлиберцепт**, фарицимаб или глюкокортикоида для местного применения (дексаметазон** в виде имплантата для интравитреального введения) [21, 22, 23, 24, 25, 38], возможно, в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки при наличии ПОМО с целью уменьшения толщины сетчатки, стабилизации или повышения максимальной корригированной остроты зрения (Приложение А3, таблица 1).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в настоящее время интравитреальное введение средств, препятствующих новообразованию сосудов (ингибиторов ангиогенеза), является терапией первой линии при ПОМО с вовлечением центра макулы [6]:

- ранибизумаб** - это фрагмент гуманизированного антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста A (VEGF-A). Избирательно связывается с VEGF-А (VEGF110, VEGF121, VEGF165), предотвращая его взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток эндотелия, что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации эндотелиальных клеток [26, 27, 28, 29];

- афлиберцепт** - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF, соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G. Действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A и плацентарный фактор роста с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов [30, 31, 32, 33, 34, 35];

- фарицимаб - представляет собой гуманизированное биспецифическое антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов G1 (IgG1), которое действует посредством ингибирования двух различных путей, нейтрализуя как ангиопоетин-2 (Ang-2), так и VEGF-A. Ang-2 и VEGF-A отличаются синергизмом действия в отношении увеличения проницаемости сосудов и стимуляции неоваскуляризации. Двойное ингибирование Ang-2 и VEGF-A фарицимабом снижает проницаемость сосудов и уменьшает воспаление, подавляя патологический ангиогенез, и может обеспечивать большую стабильность сосудов, проявляющуюся более выраженным эффектом уменьшения их проницаемости по сравнению с анти-VEGF терапией. В связи с двойным ингибированием обладает потенциалом более длительного действия, что позволяет максимально увеличить интервалы между инъекциями [36, 37, 38].

Ранибизумаб**. Интравитреальные инъекции 0,5 мг (0,05 мл) ранибизумаба** ежемесячно до достижения максимально высокой стабильной остроты зрения и/или до исчезновения признаков и симптомов активности заболевания на фоне продолжающегося лечения. После достижения стабилизации заболевания на фоне ежемесячных инъекций препарата периодичность контрольных визитов и временной интервал между инъекциями устанавливает врач в зависимости от активности заболевания, оцениваемой по остроте зрения и/или анатомическим параметрам. Стабилизация заболевания определяется как отсутствие улучшения зрения и/или анатомических параметров сетчатки в течение одного месяца после последней ежемесячной инъекции. Для достижения стабилизации заболевания изначально может потребоваться три или более последовательных ежемесячных инъекции. В случае если, по мнению врача, основанному на оценке остроты зрения и анатомических параметров сетчатки, улучшения от проводимого лечения нет, терапию следует прекратить. Между введением двух доз препарата следует соблюдать интервал не менее 28 дней.

При использовании режима "лечение и продление" (он же "лечить и увеличивать интервал") после достижения максимальной остроты зрения и/или при отсутствии признаков активности заболевания возможно поэтапное увеличение интервалов между введениями препарата, однако на данный момент недостаточно данных для определения величины интервалов. При реактивации заболевания укорочение интервалов следует производить с тем же шагом, что и удлинение.

Терапия может сочетаться с выполнением лазерной коагуляции сетчатки. При выполнении данной комбинированной терапии в течение одного дня препарат следует вводить не ранее, чем через 30 минут после лазерной коагуляции.

Эффективность и безопасность применения ранибизумаба** при лечении ПОМО доказаны многочисленными многоцентровыми рандомизированными исследованиями. Индивидуальный режим применения 0,5 мг ранибизумаба**, основанный на критериях стабилизации максимальной корригированной остроты зрения, обеспечивает анатомические и функциональное улучшение как при окклюзии ветви, так и при окклюзии ЦВС [39]. Наиболее высокие результаты получают при раннем использовании препарата [6, 40]. Лечение ранибизумабом** предполагает ежемесячное наблюдение в первый год заболевания с последующим продлением наблюдения и снижением лечебной нагрузки по мере появления анатомический и зрительной стабилизации заболевания [6].

Афлиберцепт**. Интравитреальные инъекции 2 мг (0,05 мл), ежемесячно, до достижения максимально высокой остроты зрения и полной резорбции макулярного отека. Для этого необходимо выполнение трех и более ежемесячных интравитреальных инъекций. Для поддержания достигнутого эффекта терапия может быть продлена в режиме "лечить и увеличивать интервал". Терапия может сочетаться с выполнением лазерной коагуляции сетчатки.

Лечение следует прекратить, если на фоне терапии не наблюдается улучшения остроты зрения и уменьшения макулярного отека.

Использование схем лечения афлиберцептом**, предполагающих увеличение интервалов между инъекциями уже в первый год лечения, показало высокую эффективность при лечении МО как при окклюзии ветви ЦВС, так и при окклюзии ЦВС [29, 31, 32]. Многоцентровое исследование CENTERA, целью которого являлось разработка схем лечения ПОМО, показало, что указанный вариант лечения с постоянным и длительным мониторированием состояния сетчатки, позволяет не только стабилизировать зрительные функции, но и уменьшить площадь зон отсутствия перфузии сетчатки и снизить риски развития неоваскулярных осложнений [33, 41].

В каждом клиническом случае окончательное решение о показаниях к лечению средствами, препятствующими новообразованию сосудов (ингибиторами ангиогенеза), выборе режима инъекций принимает врач на основе оценки особенностей клинической картины и течения заболевания.

Фарицимаб. Первые 3 интавитреальных инъекции фарицимаба 6 мг (0,05 мл раствора) выполняются с интервалом 4 недели. Далее схема лечения может быть индивидуализирована согласно подходу "лечить и увеличивать интервал" в соответствии с оценкой анатомических параметров течения заболевания и характеристик зрительных функций. Интервал между введениями препарата может изменяться с 4 до 16 недель с шагом 4 недели. При недостаточной эффективности лечения из-за увеличения интервала между инъекциями при необходимости возможно обратное сокращение интервала до 4 или 8 недель. Контрольные временные точки для оценки состояния пациента определяются по усмотрению врача на основании имеющихся у пациента жалоб и его общего состояния, ежемесячные осмотры не предусмотрены.

Многоцентровые исследования BALATON и COMINO продемонстрировали высокую эффективность интравитреального введения фарицимаба в дозе 6 мг при лечении постокклюзионного макулярного отека как при окклюзии ЦВС, так и при окклюзии ее ветвей. После ежемесячных инъекций препарата, выполняемых до 24 недели исследования, эффект сохранялся до 72 недели даже при переводе на режим инъекций 1 раз в 12 и 16 недель (в 82% и 74% случаев, соответственно). Значимое снижение проницаемости вен сетчатки, подтвержденное уменьшением ликеджа в макулярной зоне при ФАГ, выполненного на 24 неделе исследования, показало более выраженный эффект в сравнении с группой сравнения, получавшей интравитреальные инъекции афлиберцепта (BALATON: 33,6% по сравнению с 21,0% соответственно; р = 0,0023 и COMINO: 44,4% против 30,0% соответственно; p = 0,0002) [36, 37, 38].

Противопоказания к интравитреальному введению ранибизумаба**, афлиберцепта** или фарицимаба:

- повышенная чувствительность к компонентам препарата,

- активные подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации,

- активный интраокулярный воспалительный процесс,

- беременность и период грудного вскармливания.

В каждом клиническом случае окончательное решение о показаниях к лечению средствами, препятствующими новообразованию сосудов (ингибиторами ангиогенеза), выборе режима инъекций принимает врач на основе оценки особенностей клинической картины и течения заболевания.

Дексаметазон** - интравитреальный имплантат. Глюкокортикоид для местного применения, обеспечивает длительное (до 6 месяцев) высвобождение действующего вещества в стекловидном теле или витреальной полости. Дексаметазон**, являясь сильнодействующим глюкокортикоидом, подавляет воспаление, снижая выраженность отека, отложение фибрина, проницаемость капилляров и миграцию фагоцитов к месту воспаления. Глюкокортикоиды подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов, а также предотвращают высвобождение простагландинов, часть из которых являются медиаторами кистозного макулярного отека [42, 43, 44].

Применение дексаметазона** в виде имплантата для интравитреального введения требует длительного регулярного мониторинга ВГД и назначения местной гипотензивной терапии при его повышении. Повторное введение имплантата возможно приблизительно через 4 - 6 месяцев в случае снижения остроты зрения и/или увеличения толщины сетчатки.

Противопоказания к введению интравитреального имплантата с дексаметазоном**:

- гиперчувствительность к активному или любому другому компоненту препарата;

- активная или предполагаемая глазная, или периорбитальная инфекция, включая большинство вирусных заболевании роговицы и конъюнктивы, в том числе острыи герпетическии (herpes simplex), эпителиальныи кератит (древовидныи кератит), вакцинию, ветряную оспу, микобактериальные инфекции и грибковые заболевания;

- развитая стадия глаукомы с декомпенсациеи внутриглазного давления (ВГД), не купирующейся медикаментознои терапиеи;

- возраст до 18 лет;

- афакия с разрывом заднеи капсулы хрусталика;

- наличие переднекамернои интраокулярнои линзы, ирис-клипс интраокулярнои линзы, заднекамернои интраокулярнои линзы с транссклеральнои фиксациеи при одновременном наличии разрыва заднеи капсулы хрусталика.

С осторожностью введение интравитреального имплантата с дексаметазоном**:

- при герпетическои инфекции глаза (herpes simplex) в анамнезе;

- беременность и период грудного вскармливания;

- у пациентов, принимающих антикоагулянты или антиагреганты.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Опыт применения интравитреального имплантата с дексаметазоном при беременности отсутствует, возможные риски неизвестны. Интравитреальный имплантат с дексаметазоном возможно применять при беременности в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальныи риск для плода. При системном применении дексаметазон** экскретируется с грудным молоком. При местном применении, благодаря низкои системнои абсорбции дексаметазона**, влияние интравитреального имплантата с дексаметазоном на детеи, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. Однако ввиду отсутствия данных по экскреции препарата с грудным молоком, риск нельзя исключить полностью, поэтому при назначении интравитреального имплантата с дексаметазоном грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.

Осложнения при применении интравитреального имплантата с дексаметазоном**:

- Со стороны органа зрения:

- Очень часто: повышение ВГД, катаракта, субконъюнктивальное кровоизлияние.

- Часто: офтальмогипертензия, субкапсулярная катаракта, кровоизлияние в стекловидное тело, снижение остроты зрения, зрительные нарушения (пятно, линия или затемнение), отслои ка стекловидного тела, помутнения стекловидного тела (включая плавающие помутнения), блефарит, боль в глазу, фотопсия, отек конъюнктивы, конъюнктивальная гиперемия.

- Нечасто: некротическии ретинит, эндофтальмит, глаукома, отслои ка сетчатки, разрыв сетчатки, гипотония глаза, клеточная инфильтрация/опалесценция водянистои влаги переднеи камеры глаза, дискомфорт в глазу, зуд век, покраснение глаза.

- Общие нарушения и состояния, развивающиеся в месте введения:

- Нечасто: смещение имплантата, иногда сопровождающееся отеком роговицы, осложнение при введении имплантата, приводящее к повреждению тканей глаза (неправильное размещение имплантата).

После первого использования интравитреального имплантата с дексаметазоном, для оценки индивидуальной реакции пациента на препарат, необходимо контролировать состояние органа зрения каждые две недели. В остальных случаях целесообразно осуществлять контроль ВГД каждые 2 - 8 недель после инъекции. Полное офтальмологическое обследование (визометрия, офтальмотонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия и ОКТ) следует выполнить через 3 месяца после инъекции и повторять, если имеется ухудшение зрительных функций, а МО сохраняется. Повторное введение интравитреального имплантата с дексаметазоном обычно проводят через 3 - 4 месяца (в среднем 2 - 3 инъекции в год). Из обобщенных данных, собранных на сегодняшний день, известно, что лечебный эффект интравитреального имплантата дексаметазона** при ПОМО составляет в среднем 4 месяца, а интервалы при использовании схемы лечения "по необходимости" не превышают 6 месяцев [6].

Выбор препаратов в лечении ПОМО. Для первоначальной терапии макулярного отека может быть выбран любой из анти-VEGF препаратов (ранибизумаб**, афлиберцепт**, фарицимаб) [4, 6, 11] или дексаметазон** - интравитреальный имплантат [44]. Предпочтительный выбор анти-VEGF препаратов рекомендуется для пациентов с наличием в анамнезе офтальмогипертензии или некомпенсированной глаукомы или глаукомы, требующей комбинированной гипотензивной терапии, а также пациентам более молодого возраста.

Выбор дексаметазона** - интравитреального имплантата, в качестве препарата первой линии, рекомендуется пациентам с наличием кардиоваскулярных заболеваний, сопровождающихся ишемическими атаками (инсульт, инфаркт и преходящие нарушения кровообращения), при невозможности или нежелании пациента выполнять режим ежемесячных инъекций, при авитрии, артифакии (в случае использования в факичные глаза, пациент должен быть информирован о высоком риске развития катаракты), беременности (опыт применения дексаметазона** - интравитреального имплантата при беременности отсутствует, возможные риски неизвестны; дексаметазон** - интравитреальный имплантат возможно применять при беременности в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода).

Возможно его применение в раннем периоде при лечении постокклюзионного макулярного отека, развившегося в результате неинфекционного ретино- или нейроретиноваскулита (после полного общего и офтальмологического обследования, исключающего инфекционный процесс; см. КР "Увеиты неинфекционные"), а также при выраженном воспалительном компоненте в остром периоде ОВС и в случаях резистентности к терапии анти-VEGF препаратами [6].

Масштабных клинических исследований, посвященных изучению комбинированной терапии постокклюзионного макулярного отека, нет. При этом описано, что при недостаточной эффективности одного из анти-VEGF препаратов (после выполненных трех последовательных инъекций) возможно "переключение" на другой анти-VEGF препарат (чаще с препаратов ранибизумаб** и афлиберцепт** на фарицимаб), либо на дексаметазон** - интравитреальный имплантат [45]. Использование любого из перечисленных препаратов возможно в комбинации с лазерной коагуляцией сетчатки [6]. Использование интравитреального импланата с дексаметазоном** через 1 месяц после интравитреальной инъекции ранибизумаба** приводит к выраженному усилению лечебного эффекта [46]. А использование интравитреального импланатата с дексаметазоном** спустя 2 недели после интравитриальной инъекции ранибизумаба** приводит к увеличению интервала между инъекциями в среднем до 135,5 36,4 дня в течение 6 циклов лечения [47].

При интравитреальном введении лекарственных средств, препятствующих развитию новообразованию сосудов, или дексаметазона** в виде имплантата для интравитреального введения следует учитывать потенциальный риск осложнений, таких, как инфекционный и неинфекционный эндофтальмит, ятрогенная катаракта, гемофтальм, отслойка сетчатки и другие.

При использовании лекарственных средств, препятствующих новообразованию сосудов, или дексаметазона** в виде имплантата для интравитреального введения предупреждение снижения остроты зрения даже при отсутствии ее улучшения следует считать положительной динамикой по сравнению с естественным течением заболевания.

- Рекомендуется до и после интравитреального введения любого лекарственного средства инстилляции в конъюнктивальную полость глазных капель противомикробных средств (антисептики и дезинфицирующие средства) с целью профилактики инфекционных осложнений [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: продолжительность инстилляций противомикробных средств (антисептиков и дезинфицирующих средств) до и после интравитреального введения любого лекарственного средства устанавливает врач на основе комплексной оценки риска инфекционных осложнений, состояния глазной поверхности.