3.1.1. Антимикробная терапия

- У детей с СШ антимикробную терапию рекомендуется начинать не позднее чем через 1 ч после постановки диагноза [17, 55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций 3 (уровень достоверности доказательств - A)

- У детей с сепсисом без явлений СШ антимикробную терапию рекомендуется начинать не позднее чем через 3 часа после постановки диагноза [17, 55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций 3 (уровень достоверности доказательств - A)

Комментарий: антибиотики являются единственной группой ЛС, действие которых направлено непосредственно на возбудителя сепсиса, при этом существует серьезное биологическое обоснование для максимально раннего начала антимикробной терапии у пациентов с сепсисом [53]. В ряде исследований показано улучшение исходов при сепсисе у детей, благодаря реализации комплекса интенсивной терапии, включающего раннее начало в/в антибиотикотерапии [53, 54]. Существует взаимосвязь между временем начала антибиотикотерапии и исходом заболевания у больных с сепсисом и септическим шоком. В когортном исследовании, в которое было включено 1179 пациентов в возрасте 18 лет и младше с сепсисом (69% из них с СШ) исследован эффект от выполнения комплекса лечебно-диагностических мероприятий (выполнение посева крови, назначения антибиотика и в/в ведение болюса жидкости 20 мл/кг) в течение 1 ч. после постановки диагноза и было показано статистически значимое снижение летальности. При этом изолированное применение антибиотиков в течение 1 часа после постановки диагноза сепсиса не сопровождалось статистически значимым снижением летальности [55]. Еще в одном ретроспективном исследовании, куда вошло 130 детей с сепсисом, было установлено, что к значимому росту летальности приводит задержка с назначением антибиотикотерапии в течение 3 ч и более [56]. Таким образом, начало антимикробной терапии в течение 3 ч с момента постановки диагноза сепсиса (в течение 1 ч - при СШ), несмотря на отсутствие строгих доказательных данных, может рассматриваться в качестве рекомендуемого мероприятия при соответствующих состояниях [17]. Важным аспектом при этом также является проведение адекватной клинической и лабораторной диагностики, позволяющей в сжатые сроки выявить пациентов с сепсисом и инициировать проведение комплекса интенсивной терапии данного состояния.

- Сразу после постановки диагноза всем детям с сепсисом/СШ рекомендуется проведение эмпирической антибиотикотерапии с использованием одного или нескольких ЛС широкого спектра действия, воздействующих на наиболее вероятные патогены. После идентификации патогенов и определения их чувствительности к антибиотикам рекомендуется коррекция эмпирической антимикробной терапией с ее возможной деэскалацией [57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций 5 (уровень достоверности доказательств - C)

Комментарий: тенденцией последних лет является значимое увеличение доли грамотрицательных бактерий в структуре нозокомиальных патогенов. В соответствии с национальной картой антибиотикорезистентности (www.amrmap.ru) в период 2020 - 2022 гг. на них приходилось 86% в общей структуре возбудителей госпитальных инфекций у больных до 18 лет, при этом доля энтеробактерий в структуре всех патогенов составила 52%, синегнойной палочки - 25%, ацинетобактерий - 8%. Данные микроорганизмы характеризуются наличием разнообразных механизмов устойчивости к антибиотикам, которые, зачастую реализуясь в комбинациях, способны эффективно противостоять большинству имеющихся в современном арсенале средств. Высокая частота продукции - лактамаз расширенного спектра действия у энтеробактерий (особенно у K. pneumoniae), перевела карбапенемы из разряда препаратов резерва в средства выбора при лечении инфекций, вызванных данными возбудителями [57]. Их широкое и, зачастую, нерациональное применение способствовало появлению и распространению устойчивости к карбапенемам. Серьезной проблемой также являются инфекции, обусловленные устойчивыми к карбапенемам неферментирующими грамотрицательными бактериями, в первую очередь P. aeruginosa и A. baumannii. Устойчивость грамотрицательных бактерий к карбапенемам обусловлена различными механизмами и их сочетаниями, включая нарушение проницаемости клеточной стенки, эффлюкс и ферментативную инактивацию, ключевую роль при которой играет продукция карбапенемаз. В соответствии с классификацией Ambler выделяют 4 молекулярных класса бета-лактамаз - сериновые (A, C, D) и металлоферменты, имеющие атом цинка в активном центре (B). Ферменты типа AmpC (молекулярный класс C), характерные для энтеробактерий и P. aeruginosa, демонстрируют преимущественно гидролиз цефалоспоринов.

Класс A представлен рядом ферментов различного субстратного профиля, включая БЛРС, обусловливающие устойчивость энтеробактерий ко всем бета-лактамным антибактериальным препаратам, кроме карбапенемов, а также карбапенемазы KPC и GES, встречающиеся у энтеробактерий и P. aeruginosa. Класс D включает карбапенемазы типа OXA, характерные для представителей порядка Enterobacterales и ацинетобактерий. Металлобеталактамазы, встречаются преимущественно у P. aeruginosa (VIM) и энтеробактерий (NDM), имеют широкий спектр гидролитической активности, включая карбапенемы, но они неактивны в отношении монобактамов. При наличии у микробов карбапенемаз монотерапия карбапенемами нецелесообразна, даже при наличии фенотипической чувствительности к ним. При сравнительно невысоких значениях МПК ( 8 мкг/мл) для меропенема** в некоторых случаях возможно применение комбинированных режимов терапии, включающих меропенем** в максимальных дозах и амикацин**, фосфомицин**, #тигециклин** (при тяжелых/осложненных интраабдоминальных инфекциях), полимиксины в качестве препаратов для комбинации [59 - 61].

При высоких МПК меропенема** может проводиться комбинированная терапия на основе полимиксинов [58]. При устойчивости энтеробактерий к карбапенемам, обусловленной продукцией сериновых карбапенемаз, даже при сочетанной продукции БЛРС, высокой эффективностью обладает Цефтазидим + [Авибактам]**. В случае продукции металлоферментов, обладающих высокой гидролитической активностью и не ингибируемых авибактамом, а также при одновременной продукции нескольких карбапенемаз с возможной ко-продукцией других бета-лактамаз может применяться сочетание препарата Цефтазидим + [Авибактам]** и азтреонама, водимых одновременно и синхронно. Данная комбинация активна в отношении продуцентов БЛРС, а также сериновых и металлокарбапенемаз. Цефтазидим + [Авибактам]** также сохраняет активность в отношении ряда штаммов P. aeruginosa, в том числе - продуцирующих сериновые карбапенемазы молекулярного типа GES. Современные госпитальные изоляты A. baumannii характеризуются высоким уровнем устойчивости к большинству классов антибиотиков, включая карбапенемы и сульбактам. Высокой активностью in vitro обладают полимиксины, ряд изолятов может быть чувствителен к ко-тримоксазолу**. При инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами, отмечается возрастание значимости метициллинрезистентных стафилококков, а также полирезистентных энтерококков, которые устойчивы ко всем бета-лактамным антибактериальным препаратам: пенициллинам. Такие микроорганизмы характеризуются ассоциированной устойчивостью и к другим антибактериальным препаратам (макролидам, аминогликозидам и др.). Базовым антибиотиком для терапии проблемных кокковых инфекций остается ванкомицин**, однако в последнее время имеются веские доказательства недостаточной эффективности этого препарата при тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными по формальным критериям золотистыми стафилококками, характеризующихся повышенными МПК ванкомицина** (особенно при МПК 2 мкг/мл). В этих случаях, а также при устойчивости стафилококков и энтерококков к стандартной терапии и при ее непереносимости целесообразно использование альтернативных средств (в частности - линезолида**, даптомицина**, в некоторых случаях - тейкопланина). Инвазивные грибковые инфекции характеризуются тенденцией возрастания клинической значимости Candida non-albicans со сниженной чувствительностью к флуконазолу**. Наиболее эффективными препаратами при этом являются каспофунгин** и микафунгин** [58].

- При проведении эмпирической антимикробной терапии сепсиса и СШ у детей рекомендуется назначение препаратов, активных в отношении грамотрицательных и грамположительных патогенов, а при наличии факторов риска - и грибов [17].

Уровень убедительности рекомендаций 5 (уровень достоверности доказательств - C)

Комментарий: выбор препаратов осуществляется в соответствии с локализацией очага инфекции и профилем чувствительности наиболее вероятных возбудителей, определяемым посредством микробиологического мониторинга ведущей микрофлоры конкретного отделения и/или учреждения. Коррекция терапии производится после получения данных микробиологического исследования (крови и материала из очага). Проблема рациональной антибиотикотерапии, помимо адекватного выбора препаратов с учетом спектра их действия и локализации очага инфекции, включает в себя важный, но не всегда учитываемый должным образом аспект, касающийся правильного режима дозирования антибиотиков. Сепсис может приводить к разнонаправленным изменениям фармакокинетики и фармакодинамики противомикробных препаратов для системного использования. Субоптимальные концентрации противомикробных препаратов для системного использования в крови и тканях организма могут привести к снижению или полному отсутствию эффекта терапии, а также формированию устойчивых штаммов возбудителей. Не менее опасна передозировка некоторых препаратов, которая может приводить к реализации токсических побочных эффектов (в частности, за счет нефро- или гепатотоксичности). Конечным итогом в обоих случаях будет ухудшение клинических результатов лечения и увеличение экономических издержек. Особую важность проблема адекватного дозирования антибиотиков имеет у больных с синдромом полиорганной недостаточности или высоким риском его развития, а также у пациентов, в лечении которых используются различные методы экстракорпоральной детоксикации. Подробно ознакомиться с рекомендуемыми на современном этапе правилами и режимами антибиотикотерапии можно в соответствующих пособиях [57, 58].

- У детей с сепсисом/СШ, получающим противомикробные препараты для системного использования, рекомендуется ежедневная оценка клинико-лабораторных данных для деэскалации антимикробной терапии [57].

Уровень убедительности рекомендаций 5 (уровень достоверности доказательств - C)

Комментарий: нерациональное использование антибиотиков в здравоохранении и сельском хозяйстве привело к формированию и распространению микроорганизмов, устойчивых к противомикробным препаратам для системного использования, что стало глобальной проблемой [62]. Оптимизация показаний и сокращение длительности антимикробной терапии позволяет снизить риск побочных эффектов при назначении антибиотиков. В ряде исследований у взрослых больных показано, что эффективная и безопасная деэскалация антимикробной терапии может быть достигнута путем ежедневного анализа показателей, отражающих клиническую и микробиологическую эффективность проводимой терапии [63, 64]. Внедрение программ контроля антимикробной терапии позволяет снизить потребность в назначении противомикробных препаратов для системного использования, не сопровождаясь неблагоприятными последствиями для пациентов. Такие программы могут включать ряд подходов, таких как прекращение использования противомикробных препаратов для системного использования при отсутствии признаков инфекции, переход с внутривенных на пероральные препараты, адаптация спектра активности используемых препаратов профилю чувствительности патогенов, назначение дат следующей оценки эффективности или даты прекращения антибиотикотерапии, а также амбулаторную парентеральную антимикробную терапию [65]. Деэскалация антимикробной терапии должна основываться на адекватной клинической оценке состояния пациента и быть адаптирована к местной эпидемиологической ситуации и профилю устойчивости патогенов.

- Продолжительность антимикробной терапии у детей с сепсисом/СШ рекомендуется определять в зависимости от локализации инфекции, этиологии, эффективности проводимой терапии и возможности устранения источника инфекции [16, 17, 66].

Уровень убедительности рекомендаций 4 (уровень достоверности доказательств - C)

Комментарий: основной целью антимикробной терапии у детей с сепсисом является быстрое снижение микробной нагрузки и предотвращение рецидива инфекции. Оптимальная продолжительность антимикробной терапии может различаться в зависимости от локализации очага инфекции, возможности его санации/дренирования, уровня микробной нагрузки, возможности создания адекватных концентраций антибиотика в очаге, характеристики возбудителя, наличия микробных биопленок, а также адекватности иммунного ответа пациента. При лечении инфекционного эндокардита, не дренированных абсцессов и инфекции протезированных суставов обычно требуется более длительная терапия. Характеристики возбудителя, которые могут увеличить оптимальную продолжительность антибиотикотерапии, включают резистентность или сниженную чувствительность к препаратам первой линии, а также склонность вызывать глубокую и/или трудно поддающуюся терапии инфекцию. Так, если 7 - 10 дней терапии являются достаточными для лечения неосложненной бактериемии, вызванной энтеробактериями у иммунокомпетентных пациентов, то бактериемия S. aureus требует более длительного курса терапии для достижения излечения. Адекватность иммунного ответа пациента оказывает влияние на клиренс инфекции, поэтому антимикробная терапия у детей с нейтропенией часто продолжается до ее устранения [66].