3.1. Патогенетическое лечение

- Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с МПС II типа после установления точного диагноза с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [12 - 15, 18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Для проведения ФЗТ при МПС II типа применяют идурсульфазу**, идурсульфазу бета** (для внутривенного инфузионного введения), идурсульфазу бета (для интрацеребровентрикулярного введения) (детям с возраста 1 год).

ФЗТ позволяет значительно улучшить состояние пациентов, добиться уменьшения размеров селезенки и печени, увеличения показателей функции внешнего дыхания, снижения уровней ГАГ в моче. Препарат при внутривенном введении не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому не позволяет скорригировать неврологические нарушения. Введение ФЗТ интрацеребровентрикулярно обеспечивает попадание препарата непосредственно в желудочки головного мозга, что приводит к снижению концентрации ГАГ в спинномозговой жидкости, способствуя стабилизации и замедлению прогрессирования неврологических нарушений у пациентов с МПС II [62].

Один из последних анализов международной базы по синдрому Хантера (HOS) убедительно продемонстрировал повышение продолжительности и качества жизни пациентов с МПС II на фоне ФЗТ.

ФЗТ идурсульфазой** или идурсульфазой бета** (для внутривенного инфузионного введения) назначается пожизненно, непрерывно в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью 3 ч с максимальной скоростью введения до 40 мл/ч амбулаторно, в условиях круглосуточного/дневного стационара. Весь объем препарата необходимо развести в 100 мл раствора натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9%). Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузии не развиваются нежелательные реакции.

Инфузия проводится через периферический или центральный венозный доступ и контролируется медицинским персоналом.

При возникновении аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам могут назначаться антигистаминные препараты системного действия (перорально или внутримышечно) и/или низкие дозы кортикостероидов системного действия, селективные бета2-адреномиметики (для ингаляционного применения) для купирования лихорадки и головной боли - жаропонижающая терапия с целью купирования лихорадки (парацетамолом** (с возраста 1 мес.) или ибупрофеном** (с возраста 3 мес.) перорально) [42]). При возникновении нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той, с которой она проводилась. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии [29, 30] и соответствующих клинических рекомендаций, см. Приложение А3.6 и Приложение А3.7.

Резкое прекращение ФЗТ, перерывы в ФЗТ не желательны и могут привести к ухудшению состояния пациентов [20].

Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (данные из инструкций по медицинскому применению препарата идурсульфаза**, идурсульфаза бета** (для внутривенного инфузионного введения), из инструкции идурсульфаза бета (для интрацеребровентрикулярного введения (детям с возраста 1 год)).

Идурсульфаза** - очищенная рекомбинантная форма фермента идуронат-2-сульфатазы, производимая на клеточной линии человека, способная обеспечить профиль гликозилирования, аналогичный природному ферменту.

Идурсульфазу бета** (для внутривенного инфузионного введения) получают из рекомбинантных клеток яичников китайского хомячка (CHO), в которые перенесена плазмида, кодирующая белок из 550 аминокислот человеческой идуронат-2-сульфатазы, включая сигнальную последовательность из 25 аминокислот.

Препарат Идурсульфаза бета** для внутривенного инфузионного введения показан для пациентов в возрасте от 0 месяцев [63, 64]. В 2018 году это лекарственное средство было зарегистрировано на территории РФ. При производстве белков на линии СНО не требуется использования сыворотки, поэтому препараты, произведенные на этой линии, имеют меньший риск развития аллергических осложнений за счет того, что антитела к препарату могут развиваться менее часто, чем при введении идурсульфазы** [10, 65].

Идурсульфаза бета для интрацеребровентрикулярного введения показан для длительного лечения взрослых и детей в возрасте от 1 года. Идурсульфазу бета для интрацеребровентрикулярного введения следует применять пациентам, которые уже получают внутривенную ФЗТ (идурсульфаза бета** (для внутривенного инфузионного введения) или идурсульфаза**) и хорошо переносят ее. Назначение препарата следует рассматривать для улучшения симптомов со стороны центральной нервной системы.

Для введения лекарственного препарата требуется имплантация устройства для интрацеребровентрикулярного доступа (вентрикулярный резервуар). Чтобы предотвратить колебания внутрижелудочкового давления, перед введением препарата отбирают спинномозговую жидкость (2 мл) того же объема, что и объем препарата, который требуется ввести. Идурсульфаза бета для интрацеребровентрикулярного введения вводят без разбавления в течение не менее 1 мин. Идурсульфазу бета следует вводить интрацеребровентрикулярно в дозе 30 мг (2 мл) один раз каждые 4 недели (детям с возраста 1 год) [62]. В настоящее время существует ограниченное число публикаций, посвященных сравнению эффективности двух препаратов для ФЗТ синдрома Хантера и применению препарата у разных пациентов.

Доказательная база эффективности и безопасности идурсульфазы бета** (для внутривенного инфузионного введения) основана на данных 4-х клинических исследований, в которых приняли участие 61 пациент с синдромом Хантера. Это исследование I/II фазы NCT01301898 (31 пациент) [79], исследование III фазы NCT01645189 (6 детей младше 6 лет) [10, 80].

Доказательная база по Идурсульфазе бета (для интрацеребровентрикулярного введения) (исследование I/II фазы JPRN-JMA-IIA00350 (6 пациентов) [81], исследование III фазы NCT03920540 (29 пациентов) [65].

Препараты идурсульфаза** и идурсульфаза бета** (для внутривенного инфузионного введения) имеют идентичные аминокислотные последовательности, но производятся на разных линиях клеток, имеют разные МНН и не являются взаимозаменяемыми. Переключение с одного препарата на другой возможно как в случае возникновения неконтролируемых серьезных нежелательных явлений (НЯ), повторяющихся несмотря на адекватную премедикацию перед инфузией, так и в случае неэффективности препарата, применяемого для ФЗТ, подтвержденной данными лабораторных исследований (отсутствие динамики в уменьшении ГАГ) и инструментальных исследований (отсутствие динамики в уменьшении внутренних органов печени/селезенки). Решение о переводе должно приниматься только по заключению врачебного консилиума Федерального центра.

Введение идурсульфазы** и идурсульфазы бета** (для внутривенной инфузии) осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам "Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 N 3053-р "Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг".

Лечение проводится при отсутствии противопоказаний.

Назначение патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности может проводиться врачом-генетиком или другим специалистом, имеющим опыт лечения пациентов с МПС II.