3.1. Консервативное лечение

- Новорожденным с неинвазивным кандидозом кожи и слизистых оболочек (молочница, пеленочный дерматит) с низким риском возникновения диссеминированной системной грибковой инфекции рекомендуется назначение противомикробных препаратов и антисептиков для местного лечения заболеваний полости рта (код АТХ A01AB) и противогрибковых препаратов для местного применения (код АТХ D01A) [48, 80, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: При кандидозе полости рта рекомендуется препарат клотримазол (код АТХ A01AB) - 1% раствор для местного лечения заболеваний полости рта, который наносится на пораженные участки слизистой оболочки полости рта три - четыре раза в день между кормлениями до полного исчезновения клинических проявлений заболевания.

При пеленочном дерматите используются противогрибковые препараты для местного применения (код АТХ D01A), такие как: нистатин, клотримазол, миконазол, которые следует наносить на область подгузника 2 раза в день [48, 80, 81].

Противогрибковые препараты системного действия (код АТХ J02) используются только в том случае, если местная терапия неэффективна, целесообразно использовать #флуконазол** (код АТХ J02AC) - порошок для приготовления суспензии для приема внутрь (6 мг/кг/сут. в течение семи дней) [39 - 42, 82].

Врожденный грибковый дерматит - довольно редкое заболевание. Исследования, посвященные его лечению, ограничены, поэтому целесообразно использовать системную противогрибковую терапию. Контролируемых клинических испытаний для определения оптимальной продолжительности терапии не проводилось.

Противогрибковые препараты для местного применения (код АТХ D01A) необходимо использовать в соответствии с инструкцией [83].

- Новорожденным при подозрении на развитие инвазивного кандидоза, вызванного Candida albicans, до момента получения микробиологического подтверждения или при подтвержденном инвазивном кандидозе рекомендуется назначение противогрибкового препарата системного действия из группы производных триазола и тетразола (код АТХ J02AC) - #флуконазол** в дозе 12 мг/кг/сут. внутривенно в ежедневном режиме. Продолжительность терапии составляет 14 дней после первого отрицательного микробиологического (культурального) исследования крови на дрожжевые грибы или материала из очага(ов) поражения [9, 13, 16, 26, 29, 38, 43, 84 - 86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Новорожденным при подозрении на развитие инвазивного кандидоза, вызванного грибами Candida non-albicans или Candida albicans, резистентными к #флуконазолу** (код АТХ J02AC), до момента получения результата микробиологического (культурального) исследования или при подтвержденном ИК, вызванного грибами Candida non-albicans или Candida albicans, резистентными к #флуконазолу** (код АТХ J02AC) рекомендуется назначение других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) - микафунгин** в стартовой дозе 4 мг/кг/сут. [9, 13, 16, 26, 29, 38, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Новорожденным с инвазивным кандидозом при неэффективности стартовой дозы других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) - микафунгина** или при подозрении на развитие гематогенного кандидозного менингоэнцефалита, учитывая дозозависимое проникновение микафунгина** (код АТХ J02AX) в ЦНС, рекомендуется повышение дозы препарата до 10 мг/кг/сут. [9, 13, 16, 26, 29, 38, 43, 86, 87].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий:

Основные принципы терапии инвазивного кандидоза:

Стартовая противогрибковая терапия должна быть назначена не позднее первых 12 часов от момента выявления Candida spp. при культуральном исследовании крови и/или материала из иных стерильных локусов (спинномозговая жидкость (СМЖ), плевральной жидкости и др.) [27, 29].

Целенаправленная противогрибковая терапия должна быть назначена с учетом чувствительности выявленного возбудителя к противогрибковым препаратам системного действия (код АТХ J02).

Наряду с проведением целенаправленной противогрибковой терапии необходимо осуществлять замену всех катетеров (венозных центральных, периферических, пупочных, уретральных), трубки эндотрахеальной, любых видов дренажей с момента постановки диагноза инвазивного кандидоза [31].

Алгоритм эмпирической терапии при подозрении на развитие инвазивного кандидоза у новорожденных представлен в приложении Б2.

- После получения подтверждения инвазивного кандидоза и определения чувствительности возбудителя к противогрибковым препаратам системного действия (код АТХ J02) новорожденному при необходимости рекомендуется провести коррекцию противогрибкового препарата системного действия (код АТХ J02), ориентируясь на результаты микробиологического исследования [19, 20, 25 - 27, 29, 88, 89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Препараты для проведения целенаправленной противогрибковой терапии у новорожденных с инвазивным кандидозом в зависимости от вида выявленного возбудителя представлены в таблице 1 [19, 20, 25 - 27, 29, 71, 72].

Таблица 1. Выбор препаратов для проведения целенаправленной противогрибковой терапии новорожденным с инвазивным кандидозом в зависимости от вида грибов рода Candida

При лечении ИК у новорожденных препараты из группы других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) - микафунгин** и антибиотиков (код АТХ J02AA) из группы противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02A) - амфотерицин B** демонстрируют одинаковую эффективность.

Однако, препараты из группы других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) вызывают меньшее количество побочных эффектов и являются более предпочтительными для лечения ИК в неонатологии.

Среди противогрибковых препаратов из группы других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) лишь микафунгин** разрешен к применению в неонатологии [8, 19, 90, 91].

При лечении тяжелых, длительно текущих системных грибковых инфекций, вызванных резистентными штаммами грибов рода Candida, в терапии могут быть использованы производные триазола и тетразола (код АТХ J02AC) - препарат #вориконазол** (Таблица 2) [92]. Препарат относится к лекарственным средствам off-label, решение о его назначении должно приниматься совместно с клиническим фармакологом, либо консилионно, на основании результатов клинико-лабораторной и инструментальной оценки особенностей течения заболевания, с учетом микробиологических данных, и требует получения информированного согласия родителей/законных представителей пациента.

Рекомендуемые дозы противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02), применяемых при лечении инвазивного кандидоза у новорожденных, в том числе недоношенных детей, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Дозы противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02), рекомендуемые для лечения инвазивного кандидоза у новорожденных

Длительность терапии ИК должна составлять не менее 14 дней от первого отрицательного результата микробиологического (культурального) исследования крови на дрожжевые грибы или материала из очага(ов) поражения [8, 19, 20, 25 - 27, 29, 88, 89].

При поражении ЦНС лечение ИК продолжают в течение 4 недель после исчезновения клинических симптомов инфекции и отрицательного результата микробиологического (культурального) исследования спинномозговой жидкости на дрожжевые грибы.

При диссеминации грибкового процесса в конечные органы-мишени (сердце, почки, органы зрения, головной мозг и др.) длительность противогрибковой терапии должна составлять 4 - 6 недель от первого отрицательного результата микробиологического (культурального) исследования [95].

При терапии кандидозного эндокардита, медиастинита или остеомиелита сроки лечения могут составлять более 6 месяцев. В этих случаях необходимо сочетание терапии противогрибковыми препаратами системного действия (код АТХ J02) с хирургическим лечением [46, 47].

При проведении терапии препаратом #вориконазол** (код АТХ J02AC) следует раз в 7 дней контролировать уровень его содержания в крови. Концентрацию препарата в крови необходимо поддерживать в диапазоне 2 - 5 мг/мл. Концентрация #вориконазола** (код АТХ J02AC) ниже терапевтической может являться причиной отсутствия клинического эффекта при лечении грибковых инфекций у новорожденных. Оптимальный коридор дозировок препарата #вориконазол** (код АТХ J02AC) для новорожденных не определен, однако дозы, необходимые для достижения минимальной терапевтической концентрации препарата в крови, выше, чем у детей более старшего возраста (старше 2 лет). Целесообразно проведение анализа крови биохимического общетерапевтического новорожденным еженедельно с целью определения активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, исследования уровня мочевины и креатинина в крови в силу потенциальной гепато- и нефротоксичности препарата, а также регистрацию электрокардиограммы из-за возможного удлинения интервала Q - T [82].