1.2.3. Группа 3. Легочная гипертензия, ассоциированная с патологией легких и/или гипоксией (ЛГ-ЗЛ)
Легочная гипертензия в сочетании с заболеванием легких и/или гипоксией - представляет собой сложную, весьма гетерогенную группу. В общей популяции ЛГ может осложнить течение большинства хронических заболеваний легких, но чаще всего она осложняет хроническую обструктивную болезнь легких и/или эмфизему, интерстициальную болезнь легких, обструктивное апноэ сна и альвеолярную гиповентиляцию в условиях высокогорья [6, 8]. Пациенты данной группы обычно демонстрируют умеренную степень тяжести ЛГ со средним давлением в легочной артерии в диапазоне от 25 до 35 мм рт. ст. Однако во время обострений основного заболевания, при физической нагрузке и во время сна могут возникать транзиторные повышения давления в легочной артерии. При этом наличие даже умеренной легочной гипертензии при хронических заболеваниях легких связано с неблагоприятным прогнозом и увеличением смертности [112]. Механизм развития этой группы ЛГ многофакторный. Ключевым звеном патогенеза является хроническая или рецидивирующая системная гипоксемия, которая активирует чувствительный к кислороду фактор транскрипции (HIF), являющийся ядром метаболического ответа на гипоксическую стимуляцию, а также окислительный стресс, метаболизм металлов, ионные каналы, воспалительные цитокины, клеточный апоптоз и сосудистые факторы, которые запускают и поддерживают механизм ремоделирования легочных сосудов [113 - 114]. Начало формирования ЛГ-ЗЛ проходит две фазы: гипоксическая легочная вазоконстрикция и гипоксическое ремоделирование легочных сосудов. Заболевание поражает дистальные участки легочного сосудистого русла с формированием, как правило, прекапиллярной формы ЛГ [115].
Данная группа ЛГ является второй по распространенности формой ЛГ у детей после ЛАГ и ассоциируется, помимо низкой оксигенации, снижением функциональных показателей легких [1, 8, 111 - 115]. В отличие от взрослых пациентов 3-й группы ЛГ, у которых ЛГ чаще всего осложняет хроническую обструктивную болезнь легких и/или эмфизему, интерстициальную болезнь легких, обструктивное апноэ сна и альвеолярную гиповентиляцию в условиях высокогорья, у детей ведущей причиной этой группы ЛГ являются нарушения развития и врожденные аномалии легких, включая: бронхолегочную дисплазию, врожденную диафрагмальную грыжу, альвеолярно-капиллярную дисплазию, варианты гипоплазий легких, легочный интерстициальный гликогеноз, генетически обусловленные аномалии белка сурфактанта, комбинированные бронхо-легочные заболевания при синдроме Дауна [111 - 117]. Структурные и сосудистые аномалии легких у этой группы детей представлены в таблице 5. Степень функциональных нарушений и выраженность нарушений газообмена более значительны в этих группах. Развитие на фоне основного заболевания ЛГ, как правило от умеренной до крайне тяжелой, является одним из основных факторов, определяющих прогноз этих пациентов и ассоциируется с высоким уровнем летальности [117 - 123]. Основные усилия должны быть направлены на терапию основного заболевания легких, поскольку имеющиеся в настоящее легочные вазодилятаторы не обладают достаточной доказательной базой для лечения легочной гипертензии, ассоциированной с хроническими заболеванием легких.
Таблица 5. Пороки и аномалии развития легких, ассоциированные с ЛГ [115 - 137]
Дефект развития
Сосудистая патология
Интерстициальные заболевания легких
Интерстициальные заболевания легких, характеризующиеся нарушением газообмена, рестриктивной физиологией легких и диффузным поражением легких при визуализации. Включают гетерогенную группу состояний, связанных с нарушением развития альвеол и дистальных отделов дыхательных путей
Альвеолярно-капиллярная дисплазия с аномалиями вен или без него
Редкое, генетически детерминированное, фатальное заболевание легких у новорожденных и детей грудного возраста, связанное с аномальным развитием капиллярно-сосудистой системы вокруг альвеол легких. Уменьшение альвеолярных капилляров, утолщение ткани альвеолярной перегородки и неспособность капилляров контактировать с альвеолярным эпителием. Выявлены геномные и генетические делеции кластера генов фактора транскрипции FOX в 16p24.1 и инактивирующие точечные мутации FOXF1.
Бронхолегочная дисплазия
Тяжелое многофакторное заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся у маловесных и глубоко недоношенных детей, которое обычно вызывается длительной вентиляцией легких.
Протекает с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол; проявляется зависимостью от кислорода в возрасте 28 сучок жизни и старше, бронхообструктивным синдромом и симптомами дыхательной недостаточности. Заболевание сопровождается снижением ветвления сосудов, измененным распределением сосудов в интерстнции легких и персистирующими внутрилегочными венозными анастамозами. Нарушение роста и развития сосудов приводит к снижению их плотности по всей микрокапиллярной сети легких и сопровождается изменением структуры сосудистой стенки с гиперплазией интимы и избыточной мускуляризацией мелких легочных артерий. Ремоделирование легочных сосудов, наряду с непропорциональностью сосудистой сети и легочной ткани, являются ключевыми звеньями патогенеза ЛГ при БЛД.
Врожденная диафрагмальная грыжа
Врожденный порок развития, включающий дефект развития диафрагмы и нарушение органогенеза легких, что приводит к их недоразвитию - легочной гипоплазии, нарушению развития сосудистой сети со снижением ее плотности и последующим концентрическим ремоделированием.
Гипоплазия легких (первичная и вторичная)
Врожденные генетические аномалии или серьезное снижение уровня амниотической жидкости, приводящее к нарушению пренатального развития альвеол и сосудов. Сопровождается уменьшением объема легких, тяжелой, рефрактерной дыхательной недостаточностью, которая не поддается агрессивному лечению (включая инсталляции сурфактанта/ингаляции оксида азота/механическую респираторную поддержку). Обычно несовместимо с жизнью.
Легочный интерстициальный гликогеноз
Редкая нелетальная педиатрическая форма интерстициального заболевания легких, возможно преобладание у мужчин. Младенцы с респираторным дистресс-синдромом. Гистологическими характеристиками являются накопление моночастиц гликогена в интерстициальных клетках и связанные с ними аномалии роста легких, затрагивающие все структуры легких.
Редкое заболевание легких, при котором происходит аномальное накопление сурфактанта в альвеолах, препятствующее газообмену и влияющее на рост легких. Возможная причина - аутоантитела против гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF).
Заболевание характеризуется аномальным накоплением сурфактанта в альвеолах, препятствующее газообмену и влияющее на рост легких. Недостаточная утилизация сурфактанта приводит к нарушению газообмена и дыхательной недостаточности, может осложняться воспалительными изменениями в легочной ткани, с последующим развитием интерстициального фиброза. Нарушение альвеолярной структуры, в частности, в виде примитивного типа строения альвеол и изменений пневмоцитов по типу регенеративной гиперплазии в сочетании с прогрессирующим фиброзом и вовлечением в процесс сосудов легких лежит в основе развития легочной гипертензии.
Легочная лимфангиэктазия
Редкое нарушение развития легких, характеризующееся субплевральной, междолевой, периваскулярной и перибронхиальной лимфангиэктазией.
Аномалии сурфактантного белка
Генетически обусловленный дефицит поверхностно-активного белка сурфактанта, приводящий к нарушению развития легких. Выделяют состояния, сопровождаемые дефицитом сурфактантного протеина B и сурфактантного протеина C. Может проявляться как интерстициальное заболевание легких. Вероятная причина - мутации в генах АБСА3, ТВХ4, ТТФ1/НКХ2-1.
Легочный интерстициальный гликогеноз
Обусловлен аномальным накоплением гликогена в интерстиции легкого, что приводит к его утолщению и затрудняет диффузию газов через альвеолокапиллярную мембрану. Гистологическими характеристиками являются накопление моночастичного гликогена в интерстициальных клетках и связанные с этим нарушения роста легких, влияющие на все структуры легких.
ЛГ при болезни Дауна
Многофакторное состояние, включающее рецидивирующие обструктивные заболевания верхних дыхательных путей, трахеобронхомаляцию, гастроэзофагальный рефлюкс, уменьшенный объем легких. При наличии ВПС с артерио-венозным сбросом ЛГ развивается в первые месяцы жизни. Но ЛГ при СД может манифестировать и в отсутствии ВПС.