1.2.1. Группа 1. Легочная артериальная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является одной из форм "прекапиллярной" легочной гипертензии и включает изолированные формы (идиопатическую и наследственную) и ЛАГ, ассоциированную с системно-легочными шунтами, системными заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ инфекцией, портальной гипертензией, шистосомозом, ЛАГ с явными признаками веноокклюзионной болезни/гемангиоматоза легочных капилляров, а также персистирующая легочная гипертензия новорожденных [1, 6, 8, 9, 27, 28].

Основным проявлением всех групп ЛАГ служит легочная васкулопатия, которая сопровождается типичным патоморфологическим паттерном в виде стойкой патологической вазоконстрикции, концентрического ремоделирования, вплоть до полной облитерации легочных сосудов, формированием плексиформных изменений и присоединением периваскулярных воспалительных реакций [21].

Патологические изменения затрагивают преимущественно дистальные легочные артерии (50 - 200 в диаметре) с вовлечением всех слоев сосудистой стенки, включая гиперплазию интимы, гипертрофию гладких мышечных клеток, фиброз адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов и тромботические повреждения in situ, образованием межсосудистых анастомозов замыкающего и гломусного типов [21].

Патогенез легочной артериальной гипертензии включает целый каскад взаимосвязанных межмолекулярных и клеточных механизмов, имеющий общие с онкогенезом признаки:

1. Врожденное или приобретенное повреждение эндотелия легочных сосудов, сопровождаемое нарушением функции регуляции сосудистого тонуса в виде нарушения баланса между выработкой вазодилятирующих (оксид азота, вазоинтестинальный пептид, простациклин) и вазоконстрктивных веществ (эндотелин-1, серотонин, тромбоксан A2) с развитием стойкой патологической вазоконстрикции [21, 27 - 33].

2. Нарушение чувствительности эндотелиальных и гладкомышечных клеток к апоптозу под воздействием эндогенных факторов роста, избыточной продукции антиапоптозных протеинов нарушает баланс между клеточной пролиферацией и апоптозом. Избыточная пролиферация эндотелиальных и гладкомышечных клеток сопровождается нарушением их нормальной дифференциации. Трансдифференциация этих клеток в мезенхимильные клетки в сочетании с миграцией фибробластов адвентиции с проникновением в медию и интиму меняют структуру легочной сосудистой стенки [29 - 34].

3. Неоангиогенез с формированием vasa vasorum, неоинтимальной мальформацией с полной или частичной окклюзией сосудов менее чем 500 - 100 и выключение малых прекапиллярных артерий [35 - 36].

4. Иммунная дизрегуляция обеспечивает воспалительное повреждение эндотелия с активацией провоспалительных цитокинов, которые усиливают адгезию тромбоцитов и лейкоцитов, их субэндотелиальное проникновение в стенку сосуда с развитием всех стадий воспаления вплоть до образования фиброзной ткани и лимфоидным неогенезом [36 - 37].

5. Нарушение функции ионных каналов гладкомышечных клеток с развитием несвоевременной деполяризации участвует в формировании и поддержании патологической вазоконстрикции [38].

Группа ЛАГ включает изолированные, включая идиопатическую и наследственную, формы и ассоциированные формы ЛАГ.

Идиопатическая ЛАГ (иЛАГ) - прекапиллярная форма ЛГ в отсутствие известных или доказанных триггерных факторов, ассоциирующихся с развитием ЛАГ [9].

Идиопатическая ЛАГ является причиной более 50% всех случаев ЛАГ и является диагнозом исключения, требующего обширного диагностического поиска с исключением всех возможных пусковых факторов, состояний и заболеваний, которые могли бы быть причиной развития и/или оказывать существенное влияние на течение ЛАГ, включая генетические мутации и хромосомные аномалии [1, 8, 9, 21, 22, 39].

Наследственная легочная артериальная гипертензия (нЛАГ) - прекапиллярная форма ЛГ при наличии у больного двух и более членов семьи с подтвержденным диагнозом ЛАГ или выявлении у больного генетической мутации или хромосомной аномалии, ассоциирующейся с ЛАГ [1, 8, 9, 21, 22, 39].

У 70% случаев семейных форм и у 40% спорадических случаев иЛАГ у взрослых больных и у 50% и 10%, соответственно, педиатрических пациентов выявляются мутации в гене BMPR2, кодирующего рецептор типа II к протеину костного морфогенеза, относящегося к семейству трансформирующего фактора роста бета [40, 41]. Для данного вида мутаций характерен аутосомно-доминантный тип наследования с низкой (10 - 20%) пенетрантностью гена. В настоящее время описаны более 300 мутаций в этом гене. В гендерной структуре мутаций в данном гене преобладают мужчины (до 78%). Пораженные мутацией в гене BMPR2, как правило, моложе, и имеют более тяжелое клиническое течение и прогноз [40, 41].

Второй основной мутацией, выявляемой у 7,7% детей с иЛАГ и 8% детей с нЛАГ, является мутация в гене TBX4, наиболее характерная для ЛАГ, манифестирующей в детском возрасте. Ген TBX4, расположенный на 17 хромосоме является членом семейства генов T-box, участвующих в кодировании факторов транскрипции, которые играют важную роль в эмбриогенезе, особенно в развитии и органогенезе легких и нижних конечностей [42, 43]. Мутации TBX4 у пациентов с ЛАГ фенотипически могут проявляться аномалиями скелета, с развитием болезни в широком возрастном диапазоне - от рождения до старческого возраста. Клиническое течение, как правило, тяжелое, обусловлено паренхиматозными заболеваниями легких и легочной гипертензией [42, 43].

Мутации de novo в нескольких генах могут объяснить до 19% педиатрической ЛАГ и обусловлены более редкими генетическими вариантами - в их числе другие гены сигнального пути , гены наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT), гены активина A рецептора II типа 1 (ACVRL1) и эндоглина (ENG), эукариотического фактора инициации трансляции (EIF2AK4), ассоциированного с легочной веноокклюзионной болезнью/легочным капиллярным гемангиоматозом, кавеолин-1 (CAV1), гены, кодирующие рецепторы калиевых каналов гладко-мышечных клеток (KCNK3, KCNA5), член подсемейства АТФ-связывающих кассет 8 (ABCC8) [40 - 43].