3.3.2. Специфическая вазодилатирующая терапия ЛАГ

Современная ЛАГ-специфическая терапия направленно воздействует на три основных звена патогенеза ЛАГ, включая путь эндотелина, путь оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата и путь простациклина. В основе каждого патогенетического пути лежит эндотелиальная дисфункция, вызывающая нарушение существующего в норме равновесия между продукцией вазодилятирующих и вазоконстриктивных молекул, которое приводит к формированию стойкой, патологической вазоконстрикции [21].

ЛАГ-специфическая терапия включает пять групп препаратов, воздействующих на три основных пути патогенеза ЛАГ:

1) путь эндотелина: блокаторы рецепторов эндотелина-1 (бозентан**, #амбризентан**, #мацитентан**);

2) путь NO и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ): ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (#силденафил, #тадалафил) и стимулятор растворимой гуанилат циклазы #риоцигуат**;

3) путь простациклина: синтетический аналог эндогенного простациклина #илопрост и агонист рецепторов простациклина #селексипаг** [6, 8, 21, 27 - 30].

- Рекомендовано назначение специфической терапии детям с верифицированным диагнозом ЛАГ при наличии одного и более условий [8, 13, 22, 85, 351 - 353]:

1. отрицательный тест на вазореактивность;

2. отсутствие ответа или неустойчивый ответ на ранее проводимую терапию БКК;

3. наличие противопоказаний к назначению БКК.

УДД 3 УУР A

- Рекомендована монотерапия специфическими вазодилятаторами детям с верифицированной ЛАГ при минимальном риске, отсутствии эффекта на терапию блокаторами кальциевых каналов или отрицательном тесте на вазореактивность [8, 13, 22, 85, 351 - 353]:

УДД 3 УУР A

Комментарий: Препаратами выбора для таких больных может быть антагонист рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (иФД5) или агонист рецепторов простациклина (АРП).

- Рекомендована стартовая двойная терапия специфическими вазодилятаторами детям с ЛАГ низкого риска и отрицательным тестом на вазореактивность для облегчения симптомов заболевания и улучшения выживаемости [8, 11, 13, 22, 85, 351 - 354].

УДД 3 УУР A

Комментарий: Комбинированную терапию следует начинать с комбинации АРЭ и иФДЭ5. Альтернативными комбинациями могут быть сочетание АРП с любым из АРЭ или иФДЭ-5. При неэффективности комбинации рекомендуется рассмотреть возможность смены одного препарата на другой в рамках одного класса ЛАГ-специфических препаратов.

- Рекомендуется детям с ЛАГ, соответствующим критериям промежуточного риска, стартовая или последовательная двойная, или тройная терапия, включая АРЭ, иФДЭ5 и АРП для снижения выраженности симптомов, улучшения прогноза и достижения критериев низкого риска [8, 11, 13, 22, 85, 187, 351 - 354].

УДД 3 УУР A

- Рекомендуется детям с ЛАГ высокого риска незамедлительное начало тройной комбинированной ЛАГ терапии с применением простаноидов: ингаляционный #илопрост в сочетании с пероральными препаратами групп АРЭ и иФДЭ5 для уменьшения выраженности симптомов, улучшения прогноза и достижения критериев низкого риска [8, 13, 22, 187, 339, 340, 364 - 368].

УДД 3 УУР A

- Рекомендовано пациентам с ЛГ продолжать подобранную терапию с регулярной переоценкой многофакторной стратификации риска каждые 3 - 6 месяцев (табл. 18) для своевременного выявления возможного ухудшения, эскалации терапии и улучшения выживаемости [8, 13, 22, 187, 339, 340, 364 - 368].

УДД 3 УУР A

Комментарий: в случае, если статус низкого риска не достигается при плановых последующих оценках, требуется дальнейшая эскалация лечения. Достижение критериев промежуточного риска не является достаточным.

Бозентан**

Бозентан** (Код ATX - С02КХ01) является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов со степенью селективности 20:1 к рецепторам эндотелина ET_A и ET_B и продолжительностью блокады рецепторов (t1/2) ~1 минута. Бозентан** подавляет синтез самого мощного из известных вазоконстрикторов эндотелина-1 (ЭТ), блокируя его основные эффекты, оказывает вазодилятирующее действие, подавляет клеточную пролиферацию, сдерживая ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном** приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии [354]. Препарат является одновременно первым из группы АРЭ и первым пероральным ЛАГ-специфическим препаратом, достоверно улучшившим симптомы у детей и взрослых с ЛАГ. На протяжении двух десятилетий препарат занимал центральное место в терапии детей и взрослых с ЛАГ. Началу применения бозентана** в клинической практике у взрослых предшествовала целая серия клинических, контролируемых и неконтролируемых испытаний. Основные пять исследований: преклиническое пилотное, а также рандомизированные контролируемые клинические исследования BREATHE-1 и 2, EARLY, затем BREATHE-5, анализировавшие данные около 500 взрослых больных с идиопатической, наследственной и ассоциированной с ВПС ЛАГ, показали улучшение функциональных и гемодинамических показателей, увеличение времени до клинического ухудшения на фоне терапии бозентаном** в течение 12 - 24 недель [355 - 358]. Улучшение выживаемости и снижение риска прогрессирования заболевания на фоне приема бозентана** было выявлено и у больных ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями [355, 359].

Исследования бозентана**, предшествовавшие регистрации показаний у детей, значительно менее многочисленны из-за трудностей и ограничений в проведении фармакологических испытаний в детском возрасте. Первое открытое рандомизированное, но неконтролируемое изучение фармакокинетики, эффективности и безопасности применения бозентана** у 19 детей с идиопатической ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с ВПС в возрасте 3 - 15 лет (BREATHE-3, 2003 г.), получавших бозентан** в форме нерастворимой таблетки в оболочке в дозе 2 мг/кг веса, показало улучшение показателей гемодинамики в обеих группах [360]. В неконтролируемое исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности диспергируемой формы бозентана** у детей FUTURE-1, 2 и 3 были включены суммарно 100 детей в возрасте от 1 до 12 лет для получения бозентана в дозе 2 мг/кг веса тела 2 раза в день, 2 мг/кг веса тела 3 раза в день и 4 мг/кг веса тела 2 раза в день. Наблюдения показали хорошую переносимость, улучшение параметров гемодинамики, стабилизацию или улучшение ФК больных. Выживаемость на 1-ом и 2-м году составили 98% и 94% соответственно [361 - 364]. При длительном применении бозентана** у детей в условиях реальной клинической практики получены противоречивый данные. Так в двухцентровое исследование в 2010 г. [365] были включены 86 детей (37 мальчики, 49 девочки) в возрасте 11 +/- 5 лет с иЛАГ, нЛАГ, ЛАГ-ВПС и ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани. За время наблюдения 40% пациентов потребовалось добавление простаноидов, 13% умерли. Расчетная 2-летняя выживаемость составила 91%. При проспективном наблюдении через 4 года у 54% пациентов отмечено прогрессирование заболевание. Четырехлетняя выживаемость составила уже 82%. Основными факторами риска прогрессирования заболевания и смертности являлись высокий функциональный класс и показатели легочного сосудистого сопротивления. Имеется достаточная доказательная база применения бозентана** у детей с ЛАГ при ВПС [356, 357].

В двух контролируемых исследованиях бозентана у новорожденных показана хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных угрожающих событий [366, 367]. В одном из них выявлено достоверное увеличение индекса оксигенации, снижение времени механической вентиляции легких, показана хорошая переносимость препарата, отсутствовали нежелательные явления. При этом не выявлено различий по уровню смертности по сравнению с плацебо. Как у взрослых больных, так и у детей с ЛАГ улучшение выживаемости и снижение риска прогрессирования заболевания у детей с ЛАГ на фоне приема бозентана** доказано только в составе комбинированной терапии с аналогами эндогенного простациклина [367].

На фоне приема бозентана** возможны нежелательные явлениями: боли в животе, конечностях, тошнота, рвота, головные боли, усталость, покраснение, отек и заложенность носа. Наиболее значимые побочные эффекты: увеличение уровня трансаминаз, отеки и анемия. Из всех побочных эффектов потенциальная гепатотоксичность бозентана** является наиболее значимой. Эффект, как правило, дозозависим и исчезает после отмены препарата. Несмотря на то, что в педиатрических исследованиях показано, что риски гепатотоксичности бозентана** у детей выражены гораздо меньше, ежемесячное определение активности АЛТ и АСТ в крови рекомендовано [370, 372]. Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении бозентана** с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A4.

- Рекомендуется назначение Бозентана** детям с ЛАГ в возрасте от 3 месяцев и старше с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске - только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [6, 8, 12, 13, 22, 27, 354, 360 - 367].

УДД 2 УУР B

Комментарий: При применении педиатрической диспергируемой формы бозентана** у детей с ЛАГ в возрасте 1 года и старше рекомендуется применять начальную и поддерживающую дозу 4 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема утром и вечером. Максимальная доза 250 мг в сутки. Оценка эффективности препарата должна осуществляться не ранее, чем через 4 недели приема препарата в постоянной поддерживающей дозе. С целью своевременного выявления нежелательных воздействий рекомендовано ежемесячное определение активности АЛТ и АСТ в крови у детей, получающих терапию бозентаном**.

- Рекомендовано детям с ЛАГ при отсутствии эффективности монотерапии бозентаном**, прогрессировании заболевания и наличии показаний к эскалации ЛАГ терапии с применением иФДЭ-5, принимая во внимание фармакодинамические эффекты бозентана** при комбинированной терапии, рекомендовано обсудить смену бозентана** на другой АРЭ [368 - 372].

УДД 2 УУР B

Комментарий: Комбинированная терапия бозентана** и иФДЭ5 не показала дополнительных преимуществ в переносимости физических нагрузок, параметров систолической функции миокарда и частоты нежелательных явлений [367 - 372]. При оценке фармакодинамики выявлено снижении концентрации #силденафила и #тадалафила на 62 и 43% соответственно в плазме крови при комбинированной терапии с бозентаном**, при этом концентрация самого бозентана** увеличивалась до 50% путем индукции изофермента цитохрома P450 3A4, что увеличивало риски его гепатотоксических эффектов [370].

- Рекомендован ежемесячный контроль активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, уровней гемоглобина и гематокрита в крови детям с ЛАГ на фоне терапии бозентаном** из-за потенциального риска осложнений [372, 373].

УУР 2, УДД A

#Амбризентан**

#Амбризентан** (код АТХ - C02KX02) - селективный антагонист эндотелина с селективностью к ETa и ETb рецепторам 100:1. Международное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием 383 взрослых пациентов с ЛАГ (ARIES) показало хорошую переносимость, улучшение клинической симптоматики и функциональных показателей, увеличение времени наступления ухудшения на фоне терапии #амбризентаном** [374]. Препарат показал хорошую переносимость и низкий уровень гепатотоксичнсти. С 2011 года препарат зарегистрирован в России для применения у взрослых больных с ЛАГ II - III функционального класса. #Амбризентан** - единственный из АРЭ, для которого в показания включено совместное назначение с #тадалафилом для снижения риска проводимой терапии. Рандомизированное, двойное слепое исследование комбинированной терапии #амбризентана** и #тадалафила (AMBITION) показало значительное (до 63%) снижение риска госпитализаций вследствие прогрессирования тяжести ЛАГ и смертности, улучшения прогноза по сравнению с монотерапией [375].

В небольшом ретроспективном исследовании с участием 38 детей с ЛАГ в возрасте от 2 до 18 лет (средний 10,1 +/- 4,1), получавших #амбризентан** в течение 3 месяцев в качестве дополнительной терапии или переведенных на терапию #амбризентаном** с терапии бозентаном**, показано снижение среднего давления в легочной артерии, улучшение функционального класса по ВОЗ в 31% случаев. Повышения уровней печеночных ферментов не наблюдалось, летальные исходы не зарегистрированы [376].

Рандомизированное не контролируемое исследование безопасности и эффективности (II фазы) двух доз #амбризентана** для лечения легочной артериальной гипертензии у 41 пациента в возрасте от 8 до 18 лет показало, что препарат переносился хорошо; профиль безопасности был идентичен таковому для взрослых [377]. Вопреки результатам исследования у взрослых с ЛАГ, получавшим #амбризентан**, не было зарегистрировано клинически значимых изменений гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов, изменения уровня печеночных ферментов ни в одной из групп. Однако набор в исследование был отложен из-за результатов доклинических испытаний, показавших случаи уменьшения массы головного мозга у молодых крыс, получавших очень высокие дозы #амбризентана** 20 мг/кг в сутки. Несмотря на то, что дозы, применяемые у детей, были кратно меньше, набор в исследование ограничили пациентами старше 8 лет. Результаты исследования показали, что в целом эффективность препарата была аналогична данным, полученным у взрослых, однако степень снижение уровня NT-proBNP и улучшения ФК к 24-й неделе исследования было немного ниже, чем в исследовании #амбризентана** у взрослых [378].

В недавнем ретроспективном исследовании безопасность и переносимость комбинированной терапии #амбризентаном** и #тадалафилом при лечении легочной артериальной гипертензии у 43 детей старше 4 лет показано, что терапия хорошо переносилась с приемлемым профилем безопасности, ассоциировалась с улучшением переносимости физической нагрузки и гемодинамики у детей, которые ранее не получали лечения или получали монотерапию препаратами для лечения легочной гипертензии до начала применения #амбризентана** и #тадалафила [379].

- #Амбризентан** может быть рекомендован в качестве монотерапии детям старше 8 лет с ЛАГ, соответствующей критериям минимального риска при положительном остром тесте на вазореактивность и отсутствии эффекта от терапии антагонистами кальция; у детей с ЛАГ, соответствующей критериям низкого, промежуточного и высокого риска - в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [375 - 379].

УДД 2 УУР B

Комментарий: Стартовая доза #Амбризентана 2,5 мг на прием однократно в сутки, поддерживающая доза от 5 до 10 мг на прием однократно в сутки [376 - 379].

- Рекомендован детям с ЛАГ ежемесячный контроль активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, уровней гемоглобина и гематокрита в крови на фоне приема терапии #амбризентаном** для своевременного выявления потенциальных нежелательных явлений [372, 373].

УУР 2, УДД A

#Мацитентан**

#Мацитентан** (код АТХ - C02KX04) антагонист эндотелиновых рецепторов третьего поколения, разработан на основе молекулы бозентана** путем изменения структуры с целью повышения эффективности и безопасности с селективностью к ETa и ETb 50:1 [380]. Препарат обладает в 20 - 4000 раз большей липофильностью по сравнению с АРЭ первых поколений, в связи с чем лучше проникает в окружающие ткани. Медленная адсорбция #мацитентана** и медленное высвобождение активного метаболита ACT-132577, в сочетании с его лучшей пенетрантностью к тканям, обосновали применение более низкой дозы препарата и меньшую кратность применения - 1 раз в сутки - по сравнению с другими АРЭ. Помимо лучшей способности проникать в окружающие ткани основным отличием #мацитентана** от предыдущих АРЭ является его способность оказывать в 15 - 20 более продолжительную и выраженную блокаду рецепторов ET_A и ET_B, что приводит к большей клинической эффективности препарата по сравнению с АРЭ ранних генераций [381]. Вызывая длительную блокаду рецепторов эндотелина-1 способствует подавлению вазоконстрикции и препятствует пролиферации гладкомышечных клеток. В изучение профиля безопасности и эффективности #мацитентана** при длительной терапии ЛАГ в двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании III фазы у пациентов с симптомной ЛАГ (SERAPHIN - Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) были вовлечены 151 центр из 39 стран мира. Итоговую когорту сформировали 742 пациента старше 12 лет, с идиопатической, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ, после коррекции ВПС, ассоциированной с приемом препаратов или токсином [381]. Пациенты были рандомизированы в равном соотношении в группы для получения 3 мг или 10 мг #мацитентана** в сутки, или плацебо в течение 100 недель. Регрессионный анализ показал значительное, до 45%, снижения количества угрожающих событий, включая появление показаний к терапии внутривенными или подкожными простаноидами, АС или трансплантации легких в группе пациентов, принимавших 10 мг #мацитентана** по сравнению с плацебо. Смертность составила соответственно 14,0% и 17,6% в группе, получавшей препарат и плацебо. Прием #мацитентана** в дозе 10 мг значительно улучшал показатели сердечно-легочной гемодинамики, включая среднее давление в легочной артерии, показатель легочно-сосудистого сопротивления, сердечный индекс и уровень натрийуретического пептида по сравнению с плацебо. Улучшение гемодинамических характеристик сопровождалось повышением переносимости физических нагрузок и улучшало качество жизни пациентов. #Мацитентан** улучшал функциональные показатели, влиял на долгосрочные исходы, снижал прогрессирование заболевания и смертность вне зависимости от ранее проводимой терапии. Признаков токсического действия на печень не наблюдалось, однако, у 4,3% пациентов, получавших 10 мг #мацитентана**, было обнаружено снижение гемоглобина до уровня <= 8 г/дл. В отличие от бозентана**, #мацитентан**, по-видимому, не приводит к снижению уровня #силденафила в плазме, хотя данных, полученных в специальных исследованиях недостаточно.

В исследование SERAPHIN вошли 12 подростков в возрасте от 12 до 17 лет. Учитывая недостаточное количество респондентов, исследователи не смогли сделать вывод об эффективности применения #мацитентана** у детей с ЛАГ. При этом показана его хорошая переносимость и профиль безопасности, аналогичный взрослым пациентам.

Многоцентровое двойное, слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы (MAESTRO) для оценки эффективности и безопасности #мацитентана** у пациентов с синдромом Эйзенменгера в возрасте >= 12 лет показало неоднозначные результаты [382]. С одной стороны, через 16 недель терапии не получено достоверных различий по динамике функционального класса, шкале Борга, уровню сатурации. Произошло парадоксальное увеличение продолжительности дистанции при тесте с 6 минутной ходьбой в группе плацебо. С другой стороны, к моменту завершения исследования в группе пациентов, получавших #мацитентан**, произошло достоверное и значимое снижение уровня NT-proBNP, снижение индекса легочного сосудистого сопротивления по сравнению с плацебо. При этом исследование показало хорошую переносимость препарата, благоприятный профиль безопасности и переносимости по сравнению с другими АРЭ.

С 2016 г. по настоящее время проводится первое открытое международное многоцентровое рандомизированное исследование 3 фаз (TOMORROW), направленное на оценку эффективности, безопасности и фармакокинетики #мацитентана** по сравнению со стандартами лечения в замедлении прогрессирования заболевания у детей с ЛАГ. В исследование планируется привлечь детей в возрасте от 1 месяца до 17 лет.

Значительные успехи и благоприятный профиль безопасности применения #мацитентана** у взрослых, принимая во внимание недостаточную эффективность или побочные эффекты разрешенной терапии ЛАГ у детей, воодушевили педиатров и детских кардиологов для начала применения этого препарата в клинической практике off-label до получения данных контролируемого испытания #мацитентана** у детей, в т.ч. у детей грудного возраста [384 - 388]. Препарат показал хорошую переносимость, улучшение клинической симптоматики, функциональных и гемодинамических показателей.

Профиль безопасности #мацитентана** аналогичен бозентану**, однако риски их развития значительно меньше. Наиболее частые нежелательные явления: головная боль, назофарингит, анемия, отеки.

- #Мацитентан** рекомендован в качестве монотерапии детям с ЛАГ, соответствующей критериям минимального риска при положительном остром тесте на вазореактивность и отсутствие эффекта от терапии антагонистами кальция (код АТХ - C08 Блокаторы кальциевых каналов); у детей с ЛАГ, соответствующей критериям низкого, промежуточного и высокого риска - в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [384 - 388].

УДД 3 УУР B

Комментарий: Стартовая доза варьирует от 1 до 7,5 мг в зависимости от возраста, с постепенным увеличением ежедневно с шагом 1 мг до достижения максимальной дозы 5 - 10 мг однократно в сутки под контролем самочувствия и показателей гемодинамики (табл. 19) [389]. С осторожностью применять при одновременном назначении с индукторами и ингибиторами CYP3A4.

Таблица 19. Рекомендуемые дозы #мацитентана** у детей [387 - 388]

- Рекомендован детям с ЛАГ ежемесячный контроль активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, уровней гемоглобина и гематокрита в крови на фоне приема терапии #мацитентаном** для своевременного выявления потенциальных нежелательных явлений [372, 373].

УДД 2 УУР A

#Силденафил

#Силденафил (код АТХ - G04BE03) - пероральный селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, фармакологический эффект которого связан с повышением внутриклеточной концентрации цГМФ и повышением активности эндогенного оксида азота [389]. Увеличение концентрации этого нуклеотида оказывает релаксирующее и антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки сосудов. Препарат увеличивает насыщение гемоглобина кислородом венозной и артериальной крови, улучшают показатели легочной гемодинамики и функциональные возможности больных ЛАГ. В многочисленных, в т.ч. рандомизированных, клинических исследованиях с участием взрослых пациентов показаны улучшение функциональных и гемодинамических показателей у пациентов с ЛАГ на фоне терапии #силденафилом [82, 389, 390].

В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пероральной формы #силденафила у детей (STARTS-1) в 2011 году обследованы 235 детей с иЛАГ или ЛАГ, ассоциированной с ВПС в возрасте от 1 года до 17 лет и весом более 8 кг [391]. Дети были рандомизированы на 3 группы: получавшие низкую дозу (10 мг), среднюю дозу (10 - 40 мг) или высокую дозу (20 - 80 мг) #силденафила или плацебо перорально 3 раза в сутки на протяжении 16 недель. В результате исследования получено улучшение пикового потребления кислорода, функциональных показателей, снижение среднего давления в легочной артерии у пациентов, получавших средние и высокие дозы #силденафила по сравнению с плацебо. Низкие дозы оказались неэффективны. Последующее наблюдение в исследовании STARTS-2 этих же пациентов через 3 года после начала лечения показали, что смертность у этих пациентов составила 9% (5 из 55), 14% (10 из 74), и 20% (20 из 100) в группах, получавших низкие, средние и высокие дозы, соответственно [392]. При этом риск смертности был значительно выше у старших пациентов с иЛАГ, имевших исходно более высокие показатели давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления. Случаев смертности не отмечено у пациентов с весом < 20 кг и пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС.

В 2011 году #силденафил получил одобрение Европейского медицинского агентства для применения у детей в возрасте старше 1 года. В связи с более высокой смертностью в группе терапии высокими дозами #силденафила в 2013 году Европейское медицинское агентство выпустило предупреждение не использовать лекарственное средство в более высоких дозах. FDA в 2013 году даже выпустило предупреждение против длительного использования #силденафила у детей в возрасте 1 - 17 лет с ЛАГ, которое в 2014 году было уточнено (для применения #силденафила у детей "противопоказания отсутствуют"). #Силденафил при внутривенном применении может быть эффективен у детей с ПЛГН и в послеоперационном периоде после хирургического вмешательства по поводу ВПС [393].

Несколько систематических обзоров и метаанализов показали значительное снижение смертности у педиатрических пациентов с ЛГ на фоне терапии #силденафилом [393 - 395]. Было доказано, что препарат не только эффективен в снижении среднего и систолического давления в ЛА, но и в сокращении времени вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии.

- #Силденафил рекомендован детям с ЛАГ с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске - только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [8, 12, 33, 390 - 393].

УДД 2, УУР B

Комментарий: Начальная доза: 0,3 - 0,5 мг/кг на прием 4 раза в сутки у детей до 1 года и 3 раза в сутки у детей старше 1 года перорально. Поддерживающая доза: 0,5 - 1 мг/кг на прием 4 раза в сутки у детей до 1 года и 3 раза в сутки у детей старше 1 года перорально.

Для детей от 8 до 20 кг рекомендована поддерживающая доза #силденафила 10 мг на прием 3 раза в сутки перорально. Для детей более 20 кг рекомендована поддерживающая доза #силденафила 20 мг на прием 3 раза в сутки перорально [8, 391 - 392]. Возможные побочные эффекты включают: гиперемию, возбудимость, гипотонию, нарушения зрения и слуха у недоношенных детей, приапизм. Поскольку #силденафил в основном метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP) печени, следует избегать одновременного применения #силденафила с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол или рифампин. При одновременном назначении #силденафила и бозентана** следует учитывать, что бозентан** снижает максимальную концентрацию (Cmax) #силденафила** в плазме крови на 55,4%, тогда как сам #силденафил увеличивает Cmax бозентана** на 42,0% [396]. Клинический эффект этого взаимодействия до конца неясен, однако вероятность гепатотоксического эффекта бозентана** увеличивается, что требует пристального мониторинга функции печени. Параллельное увеличение дозы #силденафила у детей не рассматривается.

#Тадалафил

#Тадалафил (код АТХ - G04BE08) - иФД5 нового поколения, показавший идентичный #силденафилу профиль эффективности и безопасности, но имеющий преимущества в виде однократного приема [394]. В международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы III эффективности и безопасности #тадалафила у 34 детей в возрасте от 6 до 18 лет с ЛАГ, получавших ранее терапию АРЭ (бозентан** или #мацитентан**) показана тенденция к улучшению гемодинамических, функциональных и лабораторных показателей через 24 недели приема [395]. При одновременном приеме #тадалафила и бозентана**, концентрация последнего в сыворотке крови пациентов увеличивалась, при этом концентрация #тадалафила снижалась [396]. В исследованиях, проводивших переход от #силденафила к #тадалафилу, показано снижение среднего давления в легочной артерии, что может свидетельствовать о лучшей эффективности #тадалафила [397, 398]. В ретроспективном, не контролируемом наблюдении 42 новорожденных и детей раннего возраст с ЛГ, ассоциированной с БЛД, было показано, что прием #тадалафила в дозе 1 мг на кг веса в сутки per os однократно хорошо переносится и коррелирует с улучшением давления в легочной артерии [399].

- #Тадалафил рекомендован детям с ЛАГ старше 2 лет с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске - только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [394 - 398].

УДД 2 УУР B

Комментарий: Доза #тадалафила у детей менее 25 кг - 1 мг на кг веса в сутки per os однократно, при весе ребенка от 25 до 40 кг - 20 мг #тадалафила один раз в сутки. При весе ребенка более 40 кг назначается доза аналогичная дозе у взрослых 40 мг однократна в сутки [8, 394 - 398]. При применении препарата в указанных дозировках значимых нежелательных явлений в контролируемых испытаниях не выявлено. #Тадалафил может быть рекомендован детям с ЛГ, ассоциированной с БЛД, для улучшения показателей легочной гемодинамики [399].

#Риоцигуат** (код АТХ - C02KX05) - пероральный стимулятор растворимой гуанилатциклазы, одобренный для лечения ЛАГ и хронической тромбоэмболической ЛГ у взрослых в РФ [400 - 402]. #Риоцигуат** обладает двойным механизмом действия: действуя в синергии с эндогенным NO, препарат напрямую стимулирует растворимую гуанилатциклазу (рГЦ) независимо от NO, тем самым увеличивая образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [29]. Растворимая гуанилатциклаза экспрессируются в гладкомышечных клетках сосудов легких, тромбоцитах, кардиомиоцитах и других типах клеток. Связанная с NO, рГЦ катализирует превращение гуанозинтрифосфата в цГМФ, тем самым способствуя расширению сосудов и подавляя пролиферацию гладких мышц, рекрутирование лейкоцитов, воспаление, фиброз, агрегацию тромбоцитов и, возможно, ремоделирование легочных сосудов. В рандомизированном контролируем исследовании фазы III PATENT-1 (443 пациента с симптоматической ЛАГ) получено достоверное улучшение функциональных и гемодинамических показателей в группе получавших #риоцигуат** по сравнению с плацебо [400]. Было показано, что #риоцигуат** в индивидуально подобранной дозе до 2,5 мг три раза в день значительно улучшает переносимость физических нагрузок, снижает ЛСС и функцию правого желудочка, концентрацию NT-proBNP в сыворотке, улучшает ФК, время до клинического ухудшения, снижает оценку одышки по шкале Борга по сравнению с плацебо у взрослых с ЛАГ как в подгруппе монотерапии, так и в комбинации с другими ЛАГ-препаратами. Данные изменения были устойчивы при оценке отдаленных исходов у этих пациентов по данным открытого рандомизированного долгосрочного расширенного исследования PATENT-2 [401].

По результатам открытого рандомизированного долгосрочного расширенного исследования CHEST-2 отдаленных исходов у 237 пациентов, получавших #риоцигуат** по поводу ХТЭЛГ, 2-летняя общая выживаемость составила 93% (95% ДИ 89 - 96), а клиническая выживаемость без ухудшения - 82% (95% ДИ 77 - 87) [402]. ФК ВОЗ на исходном уровне и при последующем наблюдении не показал значимой связи с общей выживаемостью, но был связан с клинической выживаемостью без ухудшения. #Риоцигуат** хорошо переносился большинством пациентов, новых сигналов безопасности выявлено не было. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 129 (54%) из 237 пациентов, и 14 (6%) пациентов прекратили терапию #риоцигуатом** из-за нежелательных явлений [416]. Возможные побочные эффекты включают системную артериальную гипотензию, головную боль, головокружения, диспепсию. Противопоказано одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (#силденафилом, #тадалафилом).

Первый опыт применение #риоцигуата** у 4-летнего ребенка с тяжелой супрасистемной иЛАГ опубликовано в 2018 году [403]. Безопасность, переносимость и фармакокинетика #риоцигуата** для перорального применения у детей с ЛАГ оценивалась в многоцентровом одногрупповом 24-недельном открытом исследовании фазы III PATENT-CHILD (NCT02562235). 24 пациента с ЛАГ ФК I - III ВОЗ в возрасте 6 - 17 лет, уже получавших терапию АРЭ и/или аналогами простациклина, получили #риоцигуат** в дозе 0,5 - 2,5 мг три раза в день в зависимости от массы тела. Первичными точками были безопасность, переносимость и фармакокинетика препарата.. Нежелательные явления (НЯ), в основном легкие или умеренные, были зарегистрированы у 20 пациентов (83%). У четырех пациентов (17%) наблюдалось серьезное НЯ; все проблемы разрешились к концу исследования, а два (8%) были расценены как связанные с приемом исследуемого препарата. Концентрации #риоцигуата** в плазме у педиатрических пациентов соответствовали концентрациям, опубликованным у взрослых пациентов. Через 24 недели применения исследование показало увеличение среднего +/- SD дистанции Т6МХ на 23 +/- 69 м (n = 19), а среднее снижение NT-proBNP составило - 66 +/- 585 пг/мл (n = 14). Никаких изменений в ВОЗ-ФК не произошло. У двух пациентов наблюдалось клиническое ухудшение состояния при госпитализации по поводу правожелудочковой сердечной недостаточности. Данные свидетельствуют о приемлемом профиле безопасности с потенциальными сигналами эффективности.

Опубликован первый опыт применения #риоцигуата** у 2 младенцев с тяжелой ЛАГ, при невозможности отлучиться от терапии ингаляционным NO в течение нескольких недель. Замена #силденафила на #риоцигуат** хорошо переносилась и позволила успешно отказаться от терапии NO [405].

- #Риоцигуат** может быть рекомендован детям с ЛАГ старше 6 лет в составе комбинированной двойной или тройной терапии при неэффективности иФД5 [8, 403 - 405].

УДД 2 УУР B

Комментарий: Рекомендованные дозы риоцигуата для применения у детей в возрасте 6 - 17 лет с ЛГ ФК I - III 0,5 - 2,5 мг три раза в день в зависимости от массы тела [403].

Ингаляционный #илопрост (код АТХ - B01AC11) - единственный зарегистрированный на территории РФ для применения у пациентов с ЛАГ синтетический аналог эндогенного простациклина. Основными эффектами #илопроста являются расширение легочных сосудов и, вероятно, противовоспалительный и сдерживающий ремоделирование эффекты, которые обычно не сопровождаются существенным влиянием на системное артериальное давление [330]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании AIR монотерапии терапии #илопростом у взрослых с ЛАГ показано увеличение дистанции Т6МХ и улучшении ФК (ВОЗ) без ухудшения или смерти по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [406]. В многоцентровом, контролируемом исследовании STEP 67 пациентов с ЛАГ, получающих терапию бозентаном**, были рандомизированы для применения ингаляционного #илопроста или плацебо. Были отмечены значительные улучшения дистанции Т6МХ, ФК (ВОЗ), времени до клинического ухудшения и гемодинамическим параметрам. Комбинированная терапия оказалась безопасной и хорошо переносимой [407] в проспективном исследовании краткосрочных и долгосрочных эффектов ингаляционной терапии #илопростом у 22 детей с иЛАГ и ЛАГ-ВПС, в т.ч. при переходе от внутривенной терапии простаноидами, показано устойчивое функциональное улучшение у некоторых детей с ЛАГ, хотя иногда ингаляционный #илопрост вызывал бронхоконстрикцию [408]. Через 6 месяцев ФК улучшился у 35%, снизился у 15% и остался неизменным у 50% пациентов. 36% прекратили прием #илопроста из-за снижения реактивности дыхательных путей, клинического ухудшения или смерти. Острое введение ингаляционного #илопроста снижало срДЛА, эквивалентное ответу на ингаляцию оксида азота с кислородом. Острая ингаляция #илопроста снижала объем форсированного выдоха за 1 с и средний объем форсированного выдоха на 5% и 10% соответственно, что соответствует острой бронхоконстрикции. Побочные эффекты и несоблюдение режима лечения из-за частоты ингаляций могут ограничивать хроническое лечение детей.

Основная сфера применения ингаляционного #илопроста у детей - терапия острой легочной гипертензии и легочных кризов, в т.ч. в качестве альтернативы оксиду азота, а также применение в качестве агента при остром тесте на вазореактивность [409, 410]. При анализе острого эффекта ингаляционного #илопроста у 100 детей с ЛАГ-ВПС отмечено снижение срДЛА, увеличение Qp/Qs без изменения сердечного индекса, значительное снижение ЛСС [409].

Для хронического применения используется для терапии ЛАГ у детей только в составе комбинированной, как правило, тройной ЛАГ-терапии в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5. Ретроспективный анализ показателей 20 детей с иЛАГ и аЛАГ показал, что своевременное назначение ингаляционного #илопроста в комбинации АРЭ и/или иФДЭ-5 необходимо и эффективно для облегчения клинической симптоматики [411]. В начале терапии #илопростом могут возникать головные боли, боль в челюсти и возможно развитие бронхоконстрикции, поэтому до начала терапии рекомендуется выполнить тесты для оценки функции легких.

- #Илопрост ингаляционный не рекомендован детям с ЛАГ в качестве постоянной монотерапии ЛАГ [408 - 410].

УДД 3 УУР A

- #Илопрост ингаляционный рекомендован детям с иЛАГ, нЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с ВПС, системными заболеваниями соединительной ткани, лекарственными или токсическими воздействиями, ХТЭЛГ при установленном промежуточном или высоком риске ЛГ в составе комбинированной двойной или тройной ЛАГ-специфической терапии в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 для снижения выраженности симптомов и потенциального улучшения прогноза [8, 407 - 415].

УДД 3 УУР A

Комментарий: Средняя стартовая доза 1,25 мкг для детей раннего возраста и 2,5 мкг для детей старшего возраста. Средняя поддерживающая доза - 5 мкг на ингаляцию. Максимальная разовая доза, рекомендованная доза для детей 10 мкг. Ингаляции применяют от 6 (в случае стабильного состояния) и до 9 раз в сутки при дестабилизации [8, 407 - 411].

Не рекомендовано применение менее 6 и более 9 ингаляций в сутки.

Варианты дозировок в зависимости от веса ребенка:

Вес менее 10 кг - 7,5 мкг/сутки,

Вес 10 - 20 кг - 12,5 мкг/сутки,

Вес 20 - 30 кг - 17,5 мкг/сутки,

Вес 30 - 40 кг - 22,5 мкг/сутки,

Вес более 40 кг - 30 мкг/сутки.

У новорожденных с ПЛГН рекомендовано титрование дозы от 0,25 - 2 мкг/кг на одну ингаляцию, продолжительностью 5 - 10 минут, временные интервалы между дозами 2 - 8 часов. Указанные "альвеолярные дозы" применяются при введении с помощью лицевой маски, эндотрахеальной трубки или контура ИВЛ. При использовании мундштука в небулайзер вводится #илопрост в дозе, превышающей альвеолярную в 4 раза. Допускается использование различных устройств для проведения ингаляции, использующих сверхмалое дисперсное распыление лекарственного вещества, при условии, что размер капель составляет от 2,5 до 5 мкм. До начала первого введения препарата рекомендована оценка функции внешнего дыхания для исключения наличия тяжелых обструктивных нарушений. Появление признаков системной гипотензии, бронхоспазма на фоне ингаляций илопроста является ограничением для его дальнейшего использования (рассмотреть альтернативные варианты лечения).

- Перед началом ингаляционной терапии #илопростом целесообразно проведение исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов для исключения наличия тяжелых обструктивных нарушений [6, 8, 408, 410, 411].

УДД 3 УУР A

#Селексипаг** (АТХ - B01AC) - высокоселективный агонист рецепторов простациклина (IP) для перорального приема с выраженными вазодилатирующими и антипролиферативными свойствами [416]. Действие #селексипага** и его метаболита реализуется через активацию IP-рецепторов, вызывает вазодилатацию сосудов МКК и снижение ЛСС. Воздействуя посредством циклического аденозинмонофосфата, агонисты простациклина вызывают расслабление гладкомышечных клеток и, как следствие - расширение легочных сосудов; подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток, снижают легочное сосудистое сопротивление; ингибируя агрегацию тромбоцитов, оказывают антитромботическое действие. Эффективность и безопасность показана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы по оценке эффективности селексипага с учетом первого события заболеваемости и смертности (GRIPHON) с участием 1156 взрослых больных с ЛАГ, получавших препарат как мототерапию, так и в комбинации с антагонистом эндотелиновых рецепторов и ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа [416, 417]. Эффективность #селексипага** доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, а также ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани и ЛАГ, ассоциированной с врожденным пороком сердца. В этом масштабном, рандомизированном исследовании #селексипаг** показал снижение риска возникновения событий заболеваемости и смертности по сравнению с плацебо на 55% при назначении на ранней стадии заболевания (в первые 6 месяцев от момента постановки диагноза), на 40% в общей популяции больных ЛАГ, на 42% в популяции пациентов с ЛАГ-ВПС, на 42% при добавлении к монотерапии иФДЭ-5 и на 37% при добавлении к комбинации АРЭ и иФДЭ-5. Выживаемость пациентов на терапии с применением #селексипага** спустя 5 лет составляет 75,7%. [6, 417 - 420]. #Селексипаг** разрешен для длительного лечения ЛАГ II - IV ФК по классификации ВОЗ у взрослых с целью предотвращения прогрессирования заболевания.

В 2018 году стартовало международное (с участием центров РФ) исследование эффективности различных дозировок #селексипага** для сдерживания прогрессирования ЛАГ у детей. Учитывая значимые результаты испытаний препарата у взрослых больных, многие клиники инициировали применение #селексипага** у детей и подростков до завершения контролируемых испытаний у детей [422 - 428]. Препарат показал эффективность, сопоставимую с внутривенными простанидами. Мультицентровое исследование эффективности комбинированной ЛАГ-специфической терапии с добавлением #селексипага** у детей, выполненное в Германии в 2020 году, показало отсутствие смертности за 8 месяцев наблюдения, улучшения ключевых функциональных и гемодинамических показателей у 50% больных, снижения степени прогрессирования заболевания у 27% [429].

- #Селексипаг** рекомендован детям с иЛАГ, нЛАГ, ЛАГ-ВПС в качестве монотерапии при минимальном риске и отсутствие эффекта от терапии антагонистами кальция. У пациентов с низким, промежуточным и высоким риском - только в составе комбинированной терапии для улучшения симптомов, сдерживания прогрессирования заболевания и улучшения прогноза [8, 422 - 429].

УДД 3 УУР A

Комментарий: Стартовая доза при весе пациента >= 50 кг - 200 мкг, титруемая до максимально переносимой или до максимально допустимой дозы 1600 мкг. При весе пациента от 25 до 50 кг начальная доза 150 мкг, титруемая до максимально переносимой или до максимально допустимой дозы 1200 мкг. При весе пациента от 9 до 25 кг начальная доза 100 мкг, титруемая до максимально переносимой или до максимально допустимой дозы 800 мкг [8, 418, 424, 425, 429].