2. Определение токсикологических свойств химической продукции

2. Серьезное повреждение/раздражение глаз

1) оценка pH и остаточной кислотности/щелочности;

2) исследование (испытание) in vitro с целью определения серьезного повреждения/ раздражения глаз;

3) исследование (испытание) in vivo с целью определения серьезного повреждения/раздражения глаз.

3. Сенсибилизирующее действие при контакте с кожей

1) исследования (испытания) методами in silico (структурное подобие, (Q)SAR и др.) и (или) in vitro;

2) исследование (испытание) in vivo с предпочтительным использованием:

метода изучения реакции локальных лимфатических узлов;

метода максимизации для морских свинок;

метода Бюхлера.

4. Мутагенное действие

1) оценка мутагенности/генотоксичности в двух альтернативных тестах in vitro, включая исследование (испытание) на обратные мутации у бактерий и исследование (испытание) на клетках млекопитающих;

2) исследование (испытание) in vivo на предмет мутагенности соматических клеток при положительном результате исследования (испытания) мутагенности/генотоксичности in vitro;

3) исследование (испытание) на способность вызывать мутации зародышевых клеток in vivo при положительном результате испытаний на предмет мутагенности соматических клеток in vivo.

5. Острая токсичность

Исследование (испытание) при различных (возможных) путях поступления химической продукции в зависимости от ее физико-химических свойств и приоритетных сценариев воздействия: проглатывании, вдыхании, попадании на кожу.

6. Избирательная токсичность на органы-мишени и (или) системы при многократном или продолжительном воздействии

1. Исследование (испытание) подострой токсичности (в течение 28 суток) на одном виде животных (самцах и самках) при наиболее вероятном пути поступления химической продукции в организм.

2. Исследование (испытание) субхронической токсичности (в течение 90 суток) на одном виде животных (самцах и самках) при наиболее вероятном пути поступления химической продукции в организм.

Примечание - исследование (испытание) уместно, если имеются достоверные сведения, указывающие на многократность и (или) продолжительность воздействия химической продукции на организм человека, а также выполняется одно из следующих условий:

другие имеющиеся в наличии сведения указывают, что химическая продукция может обладать каким-либо опасным свойством, которое нельзя выявить в исследовании (испытании) подострой токсичности (в течение 28 суток);

в результате токсикокинетических исследований обнаружилось накопление химической продукции и (или) ее метаболитов в определенных тканях и (или) органах, негативный эффект которых не был выявлен в исследовании (испытании) избирательной токсичности на органы-мишени и (или) системы при однократном (непродолжительном) воздействии, но может проявиться в результате многократного или продолжительного воздействия исследуемой химической продукции;

3. Исследование (испытание) хронической токсичности (в течение 12 месяцев).

Примечание: исследование (испытание) уместно, если имеются достоверные сведения, указывающие на многократность и (или) продолжительность воздействия химической продукции на организм человека, а также выполняется одно из следующих условий:

в исследовании (испытании) подострой (в течение 28 суток) или субхронической (в течение 90 суток) токсичности выявлено выраженное токсическое действие, однако, полученные результаты не являются надежными для количественной оценки риска и (или) уровня отсутствия наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL);

для индивидуальных химических веществ в исследовании (испытании) подострой (в течение 28 суток) или субхронической (в течение 90 суток) токсичности получен отрицательный результат, однако, имеются сведения об избирательной токсичности химических веществ, явно близких по молекулярной структуре исследуемому химическому веществу;

химическая продукция может обладать каким-либо опасным свойством в отношении избирательной токсичности, которое нельзя выявить во время исследования (испытания) субхронической (в течение 90 суток) токсичности;

4. Путь воздействия (поступления) химической продукции на организм при проведении исследования (испытания) выбирают в соответствии со следующими критериями:

4.1. Нанесение на кожу при выполнении всех следующих условий:

а) ингаляционный путь поступления химической продукции в организм маловероятен;

б) вероятен контакт с кожей при производстве и (или) применении химической продукции;

в) физико-химические и токсикологические свойства позволяют предположить достаточно высокую скорость абсорбции химической продукции через кожу;

г) выполняется одно из следующих условий:

токсическое воздействие химической продукции при нанесении на кожу в исследованиях (испытаниях) острой токсичности по воздействию на организм наблюдается при более низких дозах, чем при внутрижелудочном поступлении (пероральном воздействии);

в исследованиях (испытаниях) раздражения кожи и (или) глаз наблюдается системное воздействие на организм или другие доказательства абсорбции химической продукции через кожу;

исследования (испытания) in vitro указывают на кожно-резорбтивное действие химической продукции;

значительное токсическое воздействие и (или) возможность абсорбции при попадании на кожу характерны для структурных аналогов исследуемой химической продукции.

4.2. Ингаляционное воздействие в случае, если данный путь поступления химической продукции в организм наиболее вероятен, исходя из ее физико-химических свойств: давления пара и (или) возможности образования аэрозолей, размеры капель которых позволяет их вдохнуть.

7. Воздействие на репродуктивную функцию (репродуктивная токсичность)

1) оценка имеющихся в наличии сведений об отрицательном влиянии на способность к деторождению с использованием в том числе официальных источников информации, позволяющих отнести исследуемую химическую продукцию к воздействующей на репродуктивную функцию класса опасности 1.

Примечание 1: при наличии таких сведений следует рассмотреть возможность проведения исследований (испытаний) влияния химической продукции на неродившегося ребенка (развивающееся потомство).

Примечание 2: исследование (испытание) воздействия химической продукции на неродившегося ребенка (развивающееся потомство) изначально проводят на одном биологическом виде. Решение о том, требуется ли проводить следующее исследование (испытание) в той же или иной дозе, либо на ином биологическом виде, следует принимать на основе результатов первоначального исследования (испытания) и иных имеющихся в наличии сведений об отрицательном воздействии химической продукции на репродуктивную функцию;

2) оценка имеющихся в наличии сведений об отрицательном влиянии на неродившегося ребенка (развивающееся потомство) с использованием в том числе официальных источников информации, позволяющих отнести исследуемую химическую продукцию к воздействующей на репродуктивную функцию класса опасности 1.

Примечание - при наличии таких сведений следует рассмотреть возможность проведения исследований (испытаний) влияния химической продукции на способность к деторождению;

3) расширенное исследование (испытание) репродуктивной токсичности по методу одного поколения (когорты 1A, 1B) при условии, что в исследовании (испытании) подострой (в течение 28 суток) или субхронической (в течение 90 суток) токсичности выявлено отрицательное воздействие химической продукции на репродуктивные органы и (или) ткани;

4) скриниговое исследование (испытание) репродуктивной токсичности при выполнении следующих условий:

в исследовании (испытании) подострой (в течение 28 суток) или субхронической (в течение 90 суток) токсичности не выявлено отрицательного воздействия химической продукции на репродуктивные органы и (или) ткани;

методы in silico (структурное подобие, (Q)SAR и др.) предсказывают отсутствие репродуктивной токсичности химической продукции;

5) исследование (испытание) влияния химической продукции на способность к деторождению и (или) на неродившегося ребенка (развивающееся потомство) в зависимости от имеющихся подозрений на репродуктивную токсичность при выполнении следующих условий:

в исследовании (испытании) подострой (в течение 28 суток) или субхронической (в течение 90 суток) токсичности не выявлено отрицательного воздействия химической продукции на репродуктивные органы и (или) ткани;

методы in silico (структурное подобие, (Q)SAR и др.) предсказывают отсутствие репродуктивной токсичности химической продукции.

Примечание: исследование (испытание) воздействия химической продукции на репродуктивную функцию изначально проводят на одном биологическом виде. Решение о том, требуется ли проводить следующее исследование (испытание) в той же или иной дозе, либо на ином биологическом виде, следует принимать на основе результатов первоначального исследования (испытания) и (или) иных имеющихся в наличии сведений об отрицательном воздействии химической продукции на репродуктивную функцию.

8. Токсикокинетика

Исследование (испытание) токсикокинетики уместно, если химическая продукция является действующим веществом средств защиты растений и (или) пестицидов.

9. Канцерогенное действие

Исследование (испытание) канцерогенного действия уместно при выполнении следующих условий:

химическая продукция выпускается в обращение в дисперсном состоянии или имеются достоверные сведения, указывающие на многократность и (или) продолжительность воздействия химической продукции на организм человека;

химическая продукция отнесена к мутагенам класса опасности 2 или в результате исследования (испытания) хронической токсичности (в течение 12 месяцев) было выявлено, что исследуемая химическая продукция может вызывать гиперплазию и (или) предраковые патологические изменения.

2) исследование (испытание) in vivo для химической продукции, которую можно отнести к вызывающей разъедание (некроз) или раздражение кожи по результатам испытаний in vitro

2. Серьезное повреждение/раздражение глаз

1) исследование (испытание) in vitro и in vivo при выполнении одного из следующих условий:

имеются сведения, в том числе из официальных источников информации, позволяющие отнести исследуемую химическую продукцию к вызывающей разъедание (некроз) кожи;

химическая продукция является пирофорной;

химическая продукция выделяет воспламеняющиеся газы при контакте с водой/влагой;

химическая продукция является кислотой с pH не более 2 или основанием с pH не менее 11,5.

Примечание: следует рассмотреть возможность проведения исследований (испытаний) раздражающего действия химической продукции на слизистые оболочки глаз в случаях, когда значение буферной емкости раствора или расчет остаточной кислотности/щелочности указывают на отсутствие серьезного повреждения глаз;

2) исследование (испытание) in vivo для химической продукции, которую можно отнести к вызывающей серьезное повреждение или раздражение глаз по результатам испытаний in vitro.

3. Сенсибилизирующее действие при контакте с кожей

Исследование (испытание) in vivo при выполнении одного из следующих условий:

имеются сведения в том числе из официальных источников информации, позволяющие отнести исследуемую химическую продукцию к вызывающей разъедание (некроз) кожи;

химическая продукция обладает сенсибилизирующим действием при вдыхании;

химическая продукция является пирофорной;

химическая продукция выделяет воспламеняющиеся газы при контакте с водой/влагой;

химическая продукция является кислотой с pH не более 2 или основанием с pH не менее 11,5.

4. Мутагенное действие

Исследование (испытание) in vitro/in vivo при выполнении одного из следующих условий:

химическая продукция содержит в своем составе химические вещества, отнесенные к канцерогенам или мутагенам, и суммарная концентрация канцерогенов или мутагенов выше пределов, установленных в Приложении N 4 к ТР ЕЭАС 041/2017;

химическая продукция вызывает разъедание (некроз) кожи;

провести исследование (испытание) невозможно вследствие физико-химических свойств химической продукции (нестабильная взрывчатая химическая продукция, пирофорная и т.п.).

5. Острая токсичность

1) при проглатывании при выполнении одного из следующих условий:

химическая продукция вызывает разъедание (некроз) кожи;

провести исследование (испытание) невозможно вследствие физико-химических свойств химической продукции;

2) при вдыхании при выполнении одного из следующих условий:

химическая продукция является пирофорной;

ингаляционный путь поступления химической продукции в организм маловероятен;

3) при попадании на кожу при выполнении одного из следующих условий:

химическая продукция вызывает разъедание (некроз) кожи;

провести исследование (испытание) невозможно вследствие физико-химических свойств химической продукции (нестабильная взрывчатая химическая продукция, пирофорная, газообразная и т.п.);

химическая продукция не обладает острой токсичностью при проглатывании;

химическая продукция не обладает избирательной токсичностью на органы-мишени и (или) системы при однократном пероральном воздействии (проглатывании).

6. Избирательная токсичность на органы-мишени и (или) системы при многократном или продолжительном воздействии

1) исследование (испытание) подострой токсичности (в течение 28 суток) при выполнении одного из следующих условий:

имеются надежные результаты исследования (испытания) субхронической (в течение 90 суток) или хронической (в течение 12 месяцев) токсичности на при использовании надлежащего вида животных, пути поступления в организм, дозы и растворителя;

химическая продукция является нестабильной, при этом имеются достаточные сведения о продуктах ее распада;

в процессе обращения химической продукции человек не подвергается ее воздействию;

химическая продукция является пирофорной;

провести исследование (испытание) невозможно вследствие физико-химических свойств химической продукции;

2) исследование (испытание) субхронической токсичности (в течение 90 суток) при выполнении одного из следующих условий:

имеются надежные результаты исследования (испытания) подострой (в течение 28 суток) токсичности, указывающие на серьезное токсическое воздействие и позволяющие отнести химическую продукцию к обладающей избирательной токсичностью на органы-мишени и (или) системы при многократном или продолжительном воздействии.

Примечание: в данном случае значение уровня отсутствия наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), полученное в результате исследования (испытания) подострой (в течение 28 суток) токсичности, должно позволить осуществить экстраполяцию с применением надлежащего коэффициента неопределенности в целях получения расчетного значения уровня отсутствия наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL) для субхронической (в течение 90 суток) токсичности при аналогичном пути поступления в организм;

имеются надежные результаты исследования (испытания) хронической (в течение 12 месяцев) токсичности на при использовании надлежащего вида животных и пути поступления в организм;

химическая продукция является нестабильной, при этом имеются достаточные сведения о продуктах ее распада;

химическая продукция является инертной, нерастворимой (растворимость менее 0,01 г/л воды или жиров), для которой маловероятен ингаляционный путь поступления в организм и отсутствуют доказательства системной абсорбции и токсического действия по результатам исследования (испытания) подострой (в течение 28 суток) токсичности, особенно в сочетании с доказательствами ограниченной возможности воздействия такой продукции на организм человека.

3) исследование субхронической (в течение 90 суток) и хронической (в течение 12 месяцев) токсичности при релевантном пути поступления и выполнении одного из следующих условий:

химическая продукция отнесена к мутагенам класса опасности 1;

химическая продукция отнесена к канцерогенам класса опасности 1 с генотоксическим механизмом действия (является мутагенам любого класса опасности);

химическая продукция имеет низкую биодоступность (менее 1%), определенную in vivo/in vitro или методами in silico, не обладает способностью к биоаккумуляции (по данным токсикокинетических исследований) и не относится к химической продукции, обладающей острой токсичностью 1 и 2 классов опасности.

7. Воздействие на репродуктивную функцию (репродуктивная токсичность)

1) исследование (испытание) влияния на способность к деторождению для химической продукции, содержащей в своем составе химические вещества, обладающие репродуктивной токсичностью и отнесенные к классу опасности 1 по отрицательному влиянию на способность к деторождению, суммарная концентрация которых выше пределов, установленных в Приложении N 4 к ТР ЕАЭС 041/2017;

2) исследование (испытание) влияния на неродившегося ребенка (развивающееся потомство) для химической продукции, содержащей в своем составе химические вещества, обладающие репродуктивной токсичностью и отнесенные к классу опасности 1 по отрицательному влиянию на неродившегося ребенка (развивающееся потомство) суммарная концентрация которых выше пределов, установленных в Приложении N 4 к ТР ЕАЭС 041/2017;

3) для химической продукции, отнесенной к мутагенам класса опасности 1;

4) для химической продукции, отнесенной к канцерогенам класса опасности 1 с генотоксическим механизмом действия (является мутагенам любого класса опасности);

5) для химической продукции при выполнении всех следующих условий:

продукция не отнесена к обладающей высоким уровнем токсичности, в том числе не является химической продукцией, обладающей острой токсичностью классов опасности 1 - 4, не вызывает разъедания (некроза)/раздражения кожи и серьезного повреждения/раздражения глаз, не оказывает сенсибилизирующего, мутагенного действия, в исследовании подострой и субхронической токсичности уровень отсутствия наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL) составляет не менее 1000 мг/кг;

токсикокинетические данные указывают на отсутствие системной адсорбции при релевантных путях поступления (концентрация химической продукции в плазме/крови ниже предела обнаружения, в биологических жидкостях отсутствуют метаболиты);

в процессе обращения химической продукции человек не подвергается ее воздействию.

8. Токсикокинетика

Для химической продукции, для которой имеются сведения по оценке токсикокинетики из официальных источников информации.

9. Канцерогенное действие

Для химической продукции, отнесенной к мутагенам класса опасности 1

Допущение: в данном случае считается, что вероятен генотоксический механизм канцерогенного действия.