Недостаточность биотинидазы (НБ)

В раннем возрасте наиболее частыми первыми симптомами НБ являются эпилептические приступы: в большинстве случаев отмечаются миоклонические приступы, нередко встречаются инфантильные спазмы [20 - 22]. Иногда основным клиническим симптомом является мышечная гипотония [21]. В ряде случаев НБ манифестирует задержкой психомоторного развития, нарушениями ритма дыхания (дыхание по типу Куссмауля, ларингеальный стридор, апноэ), себореей, атопическим дерматитом, гнездной и/или тотальной алопецией и персистирующими конъюнктивитами [3, 23]. Большинство пациентов имеют сочетание неврологических и кожных клинических проявлений. Частыми неврологическими расстройствами являются нейросенсорная тугоухость и нарушение зрения (чаще всего вследствие атрофии зрительного нерва) [24 - 26]. Известно о синдроме внезапной детской смерти, который был связан с НБ [27].

Тотальная НБ в большинстве случаев манифестирует в возрасте от 3 до 5,5 месяцев. В редких случаях заболевание дебютирует в подростковом возрасте или на первой неделе жизни. Степень тяжести клинических проявлений зависит от уровня активности биотинидазы [28]. Так, высокая остаточная активность фермента (от 30 до 25% от нормы) характерна для доброкачественных ювенильных форм НБ. При дебюте заболевания в подростковом возрасте, первыми симптомами являются мышечная слабость, спастические парапарезы и зрительные нарушения [29]. Позже может развиться внезапная потеря зрения с прогрессирующей оптической нейропатией [30, 31].

Активность биотинидазы в головном мозге человека крайне низкая, поэтому для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Уменьшение концентрации биотина при НБ на первых стадиях заболевания приводит к снижению активности ПК, что вызывает накопление лактата (молочной кислоты) в головном мозге [32]. Этот локальный лактат-ацидоз обуславливает появление, в первую очередь, неврологических симптомов, в то время как другие признаки заболевания могут манифестировать позднее. Кетоацидоз является признаком продолжительной недостаточности биотина в организме и может не выявляться на начальных этапах болезни. Считают, что причиной нейросенсорной тугоухости является накопление органических кислот, биоцитина и более крупных биотинильных белков [32, 33]. Снижение уровня протективных жирных кислот (в результате нарушения работы ПКК), возможно, является причиной появление алопеции и кожной сыпи [34].

Токсическим эффектом объясняются морфологические изменения в мозжечке (отсутствие клеток Пуркинье, разрежение слоя гранулярных клеток и пролиферацию слоя Бергманна, глиоз белого вещества и зубчатых ядер) и большом мозге (некроз с сосудистой пролиферацией и инфильтрацией макрофагами в перивенозном пространстве) [35]. Были описаны изменения в подкорковых структурах, спинном мозге, сходные с таковыми при болезни Лея [36]. Миелиновые волокна поражаются в большей степени, чем тела нейронов, поэтому при НБ часто описывают нарушение процессов миелинизации головного мозга.

В литературе описаны случаи дебюта заболевания с пирамидной симптоматикой и развития прогрессирующего спастического пареза вследствие миелопатией спинного мозга, тяжесть которого уменьшилась на фоне приема биотина [37, 38]. Исследования показывают, что продолжительный прием биотина предотвращает развитие спастического парапареза и нейросенсорной тугоухости у пациентов с НБ [38, 39]. Новорожденные с НБ, у которых диагноз установлен до начала проявления клинических симптомов (например, при неонатальном скрининге) и которые получают лечение биотином в высоких дозах, имеют нормальное развитие [25].

Известны случаи бессимптомного течения тотальной НБ [17, 40 - 42].

Пациенты с частичной НБ имеют мягкую форму заболевания. Симптомы обычно развиваются в состоянии стресса: вследствие хирургического вмешательства, во время инфекции, длительного голодания и т.д. В литературе описан случай, когда у ребенка с частичной НБ, не проходившего лечение биотином, во время эпизода гастроэнтерита в возрасте шести месяцев отмечалась гипотония, кожная сыпь и выпадение волос. При лечении биотином симптомы исчезли [43].

Генотип-фенотип корреляция НБ до конца не установлена. Делеции, инсерции или нонсенс-нуклеотидные варианты обычно приводят к полной потере ферментативной активности биотинидазы, тогда как миссенс-варианты могут приводить или не приводить к ее полной потере. В одном исследовании дети с симптомами тотальной НБ с нуль-мутациями имели большую вероятность развития потери слуха, чем дети с миссенс-мутациями [44]. Некоторые генотипы коррелируют с тотальной НБ, другие - с частичной. Большинство патогенных вариантов гена BTD вызывают полную потерю или почти полную потерю активности фермента биотинидазы. Комбинация двух таких аллелей (гомозигота или компаунд-гетерозигота) приводит к тотальной НБ. Например, компаунд-гетерозиготы p.Asp444His и патогенного варианта, который приводит к тотальной НБ, будут иметь приблизительно 20 - 25% от нормы ферментативной активности биотинидазы в сыворотке [45].