3.1.2. Уратснижающая терапия

- Рекомендовано объяснять каждому пациенту с подагрой, что обострения связаны с хроническим воздействием кристаллов МУН и что целью лечения является постоянное снижение уровня МК в сыворотке для полного растворения отложений кристаллов и исчезновения клинических проявлений болезни [82, 85, 147].

УУР C, УДД 5

Комментарий. Известно, что подагру вызывают только кристаллы МУН, которые активируют инфламмасомы, приводя к острым приступам артрита, а также накапливаются в виде тофусов, в том числе в костной ткани, приводя к эрозивному повреждению костей [200]. Пациентам необходимо знать, что избавление от этих кристаллов, которое возможно при снижении сывороточного уровня МК ниже точки насыщения, в конечном итоге приведет к полному исчезновению подагры, приступов артрита и рассасыванию тофусов [201].

- Постоянная УСТ рекомендована всем пациентам с подагрой сразу после постановки диагноза [149, 202].

УУР B, УДД 2

Комментарии. Подагра может быть независимым ФР преждевременной общей и сердечно-сосудистой смерти [203]. Сердечно-сосудистые и почечные заболевания и ФР со временем накапливаются [204], что затрудняет позднее лечение подагры [88]. Кроме того, приступы подагрического артрита обычно вызывают мучительную боль, и пациенты максимально заинтересованы в том, чтобы избавиться от рисков рецидивов как можно раньше [78].

- Для всех пациентов с подагрой настоятельно рекомендуется достижение и поддержание целевого уровня МК < 360 мкмоль/л (< 6 мг/дл) [71, 147, 152].

УУР B, УДД 3

Комментарии. Поддержание сывороточного уровня МК < 360 мкмоль/л (< 6 мг/дл) (соответствует минимальному значению, при котором в организме человека происходит кристаллизация МК [205]) на протяжении длительного времени отождествляется с постепенным снижением частоты и в итоге полным прекращением приступов подагрического артрита и растворением подкожных тофусов [206, 207].

- Рекомендуется у пациентов с тофусной подагрой и хроническим артритом поддержание сывороточного уровня МК < 300 мкмоль/л [71, 82, 152].

УУР B, УДД 3

Комментарии. Растворение кристаллов МУН - медленный процесс. Последние исследования с использованием ДЭКТ показали, что при уровне МК сыворотки < 360 мкмоль/л растворение кристаллов МУН не всегда бывает полным даже после 2 лет лечения, если объем отложений кристаллов значителен [208]. Учитывая взаимосвязь между нагрузкой кристаллами МУН и вероятностью риска обострения подагры [209] и тот факт, что взаимосвязь между снижением уровня МК сыворотки, уменьшением частоты приступов артрита и редукцией размеров тофусов достигается при сывороточном уровне МК < 300 мкмоль/л [74, 210], этот уровень следует принимать за целевой у пациентов с хроническим артритом и наличием тофусов. Лица, которые достигли и поддерживали концентрацию МК в сыворотке крови менее < 360 ммоль/л, имели обострение подагры между 12 и 24 месяцами наблюдения в 2,4 реже, чем не ответившие на лечение (МК сыворотки > 360 мкмоль/л) (27% пациентов и 64% пациентов соответственно, p < 0,0001), среднее количество обострений на человека в месяц также было значительно ниже у лиц с уровнем МК < 360 ммоль/л (р < 0,0001) [211].

- Не рекомендуется длительное (в течение нескольких лет) поддержание сывороточного уровня МК < 180 мкмоль/л [82].

УУР B, УДД 3

Комментарии. При очень низком уровне МК в сыворотке крови (< 180 мкмоль/л) увеличивается риск некоторых нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз) [212 - 216].

- Лечение аллопуринолом** в качестве препарата первой линии рекомендуется всем пациентам с подагрой с нормальной функцией почек [84, 148, 150, 217, 218].

УУР A, УДД 1

Комментарии. Длительный опыт применения, доказанная эффективность при правильном титровании дозы аллопуринола** (итоговое назначение дозировки > 300 мг в сутки, но не выше максимально допустимой - 900 мг в сутки) позволяют рассматривать препарат в качестве средства первой линии терапии подагры [217 - 220]. Вероятность достижения целевого уровня МК в сыворотки крови при титровании доз аллопуринола и фебуксостата до максимально допустимых, как и частота НЛР, сопоставимы [221]. Кроме того, медико-экономические исследования по применению данных ингибиторов синтеза МК (ингибиторов КСО (аллопуринол** и фебуксостат)) показали, что стратегия постепенного увеличения дозы с аллопуринолом** в качестве терапии первой линии экономически целесообразна [222]. Однако при ХБП эффективность аллопуринола** в низких дозах уступает таковой у фебуксостата [220], применение низких доз препарата часто не приводит к достижению целевого уровня МК сыворотки [223]. Наличие ХБП увеличивает риск тяжелых кожных реакций, свойственных аллопуринолу** [224], поэтому применять аллопуринол** у пациентов с ХБП нужно с осторожностью.

- Рекомендовано начинать терапию аллопуринолом** в стартовой дозе 100 мг в сутки с постепенным титрованием дозы по 100 мг каждые 2 - 4 недели до достижения целевого уровня МК сыворотки [83, 225, 226].

УУР B, УДД 3

Комментарии. Аллопуринол** следует начинать с низкой дозы (100 мг/сут.), чтобы уменьшить риск развития острых приступов подагры, так как он увеличивается, если происходит резкое снижение сывороточного уровня МК [227], и а также, чтобы снизить риск серьезных кожных реакций, вероятность которых многократно возрастает, если стартовые дозы выше [228]. Наиболее часто используемая доза аллопуринола** (300 мг/сут.) не позволяет достичь целевого уровня МК сыворотки у 30 - 50% пациентов с нормальной функцией почек, поэтому в этом случае целесообразно продолжить эскалацию дозы препарата до достижения целевого уровня МК (максимально допустимая доза аллопуринола** - 900 мг/сут.), что позволяет достичь целевого уровня МК в 75 - 92% случаев) [221, 226, 228]. Последовательное титрование дозы аллопуринола по 50 мг каждые 2 - 4 недели у пациентов со сниженной СКФ позволяет достигать целевых значений уровней МК при использовании меньших доз чем у пациентов с нормальной функцией почек [152, 229].

- Пациентам с неэффективностью аллопуринола** (недостижение целевого уровня МК при применении максимальных доз) в качестве альтернативы рекомендуется назначение фебуксостата в дозе 80 - 120 мг в сутки или #40 мг/сутки [82, 147, 149, 230 - 235].

УУР A, УДД 1 для режимов дозирования 80 - 120 мг/сутки, УДД А УУД 2 для режима 40 мг/сутки

Комментарии. В случае неэффективности или непереносимости аллопуринола** назначение фебуксостата позволяет достичь целевого уровня МК сыворотки в более чем половине случаев [236 - 239]. Согласно последним рекомендациям АКР и Французского общества ревматологов по лечению начальная доза фебуксостата составляет 40 мг/сутки [147, 149]. Доза 40 мг/сутки фебуксостата эквивалентна по эффективности в отношении снижения уровня МК 300 мг/сутки аллопуринола и в 30 - 50% достаточна для достижения целевого уровня МК [231, 233, 240]. Таким образом в ряде ситуаций, особенно у пациентов с ХБП, для которых средняя эффективная доза фебуксостата может быть меньшей [233], возможно использовать в качестве стартовой дозу 40 мг/сутки.

- У пациентов со сниженной функцией почек (расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м², и особенно СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) наряду с аллопуринолом препаратом выбора является фебуксостат [149, 150, 241].

УУР A, УДД 1

Комментарии. Фебуксостат является действенной альтернативой аллопуринолу** у пациентов с ХБП, поскольку он, в отличие от аллопуринола**, только частично выводится почками. Прием фебуксостата показал свою эффективность при сохранении профиля безопасности даже в случае снижения расчетной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, что подтверждают данные нескольких исследований, где использовали стандартные дозы препарата (40(80) - 120 мг/сут.) [230, 242 - 245].

- При титровании дозы аллопуринола** и фебуксостата у всех пациентов с подагрой рекомендовано контролировать уровень МК, активность АСТ и АЛТ, а также уровень креатинина (исследование уровня мочевой кислоты в крови; определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, исследование уровня креатинина в крови) в крови через 14 - 28 дней от назначения/модификации УСТ [82, 220, 246, 247].

УУР C, УДД 5

Комментарии. Оценка эффективности УСТ, как правило, проводится через 14 - 28 дней. Повышение уровня трансаминаз - НЯ при применении аллопуринола** и фебуксостата развиваются наиболее часто, при этом вероятность развития НР может зависеть от дозы указанных препаратов, хотя эта зависимость не линейна [220, 230, 237, 247, 248].

- По достижении целевого уровня МК рекомендуется продолжение УСТ на неопределенный срок [147].

УУР C, УДД 5

Комментарии. В случае многолетней клинической ремиссии (отсутствии приступов подагрического артрита при стойко низком сывороточном уровне МК) прекращение УСТ не приводило к обострению артрита при 5-летнем наблюдении только у 13% пациентов (27 из 211) даже при незначительной ГУ (< 420 мкмоль/л (< 7 мг/дл)) [249]. Кроме того, чем выше сывороточный уровень МК после отмены терапии, тем быстрее и чаще возникают новые приступы артрита [219].

- Рекомендуется регулярный, не реже 1 раза в 6 месяцев, контроль уровня МК в крови - исследование уровня мочевой кислоты в крови - при достижении целевого уровня МК и подобранной УСТ [147, 250].

УУР C, УДД 5

Комментарии. Даже в случае достижения целевого сывороточного уровня МК с течением времени он может меняться, в том числе при стабильной дозе ингибиторов синтеза МК (ингибиторов КСО (аллопуринол** и фебуксостат)). Это предопределяет необходимость постоянного мониторирования уровня МК сыворотки [250].

- Пациентам с наличием показаний к приему антигипертензивных средств рекомендуется рассмотреть возможность назначения лозартана**, обладающего умеренным уратснижающим эффектом [82, 147, 251].

УУР C, УДД 3

Комментарии. Для пациентов с подагрой и высоким АД лозартан следует рассматривать как средство первой линии гипотензивной терапии, учитывая его доказанный уратснижающий эффект. Однако, так как снижение сывороточного уровня МК при применении препарата незначительное, его применение не может быть альтернативой аллопуринолу** и фебуксостату [251 - 253].

- Пациентам с наличием гипертриглицеридемии рекомендуется рассмотреть возможность назначение фенофибрата**, обладающего уратснижающим эффектом [82].

УУР C, УДД 1

Комментарии. Уратснижающий эффект фенофибрата, связанный с выраженным ингибированием уратных транспортеров в почках, позволяет существенно снизить сывороточный уровень МК, что подтверждается данными метаанализа [254], а в некоторых случаях - достичь целевого уровня МК у пациентов с подагрой [255]. Эти результаты позволяют рассматривать фенофибрат** в качестве препарата для пациентов с гипертриглицеридемией.

- Пациентам с подагрой при наличии СД2 рекомендуется рассмотреть возможность назначения в качестве сахароснижающего ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (НГЛТ-2), обладающих умеренным уратснижающим эффектом [256 - 261].

УУР A, УДД 2

Комментарии. Медикаментозное ингибирование натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2) в результате применения ингибиторов НГЛТ-2 приводит к избыточному содержанию глюкозы в первичной моче, что способствует избыточной активности транспортера GLUT-9 для снижения глюкозурии и одновременному усилению выведения МК в обмен на глюкозу [262]. Урикозурический эффект является класс-специфическим, он подтвержден результатами метаанализов [256 - 260].

- Пациентам с подагрой, принимающим петлевые или тиазидные диуретики, рекомендуется рассмотреть возможность отмены указанных препаратов [40, 56, 81, 147, 149, 263, 264].

УУР B, УДД 3

Комментарии. Учитывая, что петлевые и и тиазидные диуретики приводят к ГУ и возрастанию риска развития подагры [56], при наличии возможности они должны быть отменены или заменены на другие антигипертензивные средства. Тем не менее, при приеме уратснижающих препаратов возможно достижение целевого уровня МК сыворотки при параллельном применении диуретиков (в 68% случаев при приеме аллопуринола** и 81% - фебуксостата) [265].

- Прекращение приема низких доз ацетилсалициловой кислоты** у пациентов с подагрой не рекомендуется [147].

УУР C, УДД 5

Комментарии. Так как негативное влияние низких доз ацетилсалициловой кислоты** на уровень МК сыворотки незначительное, а по данным недавнего РКИ - даже отсутствует [266], отмена препарата при наличии показаний к его применению нецелесообразна.