5.2.3. Профилактика печеночной энцефалопатии

- Рекомендовано пациентам с ЦП раннее выявление и устранение провоцирующих развитие ПЭ факторов, элиминация/контроль этиологического фактора ЦП в целях первичной профилактики данного осложнения, а также образовательная работа с пациентом, медицинским персоналом об особенностях течения ЦП и развития его осложнений [568 - 570].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: К провоцирующим факторам ПЭ относят: желудочно-кишечное кровотечение, гиповолемию, нарушение кислотно-щелочного и электролитного баланса, инфекционные осложнения, крупные портосистемные шунты и т.д. Их своевременное выявление и коррекция, как правило, эффективны в первичной профилактике развития ПЭ. Так, например, острое варикозное кровотечение у пациентов с ЦП служит провоцирующим фактором ПЭ в 16 - 40% случаев, быстрое удаление крови из желудочно-кишечного тракта - эффективное средство ее профилактики [571]. Элиминация/контроль этиологического фактора ЦП и лечение его осложнений у ряда пациентов приводят к рекомпенсации заболевания, что предполагает отсутствие осложнений и нормальные клинико-лабораторные параметры, это сопровождается хорошим жизненным прогнозом [2].

- Рекомендовано пациентам с ЦП и эпизодами ПЭ в анамнезе назначение орнитина в дозе 6 г 3 раза в сутки перорально в три приема в течение 6 месяцев с целью вторичной профилактики эпизодов ПЭ [572].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В ранее проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с включением 150 пациентов с циррозом печени и эпизодами ПЭ в анамнезе было показано, что применение орнитина в дозе 18 г в течение 6 месяцев значимо снижает риск развития повторного эпизода ПЭ в сравнении с плацебо (p = 0,02) [572].

- Рекомендовано пациентам с ЦП и рецидивирующей ПЭ в анамнезе применение рифаксимина в дозе 1100 мг на протяжении 6 месяцев с целью вторичной профилактики повторных эпизодов ПЭ [299].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: По данным двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ с включением 299 пациентов с рецидивирующей ПЭ в фазе ремиссии было показано, что рифаксимин в дозе 1100 мг/сут значительно снижал риск развития повторного эпизода ПЭ в сравнении с плацебо (p < 0,001) [299].

- Рекомендовано пациентам с ЦП и эпизодами ПЭ в анамнезе назначение лактулозы** с целью профилактики повторных эпизодов ПЭ [573].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: По данным одного из ранее проведенных РКИ, куда были включены 140 пациентов с ЦП и ПЭ в анамнезе, было показано, что применение лактулозы** связано со значимо более низким риском повторного развития ПЭ [573].

- Рекомендуется пациентам с ЦП своевременная диагностика и лечение скрытой ПЭ (минимальной и ПЭ I стадии по критериям West Haven) с целью профилактики явной ПЭ [70, 571].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Лечение скрытой и явной ПЭ представлено в разделе 3.2.3. "Лечение печеночной энцефалопатии".

- Рекомендуется пациентам с ЦП и острым варикозным кровотечением проводить первичную профилактику ПЭ: орнитином (10 г в виде внутривенной инфузии), или рифаксимином (1200 мг/сут), или лактулозой** (в индивидуальной дозе до достижения 2 - 3 опорожнений кишечника в день) в течение минимум 7 дней с целью предотвращения развития данного осложнения [278, 574].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В метаанализе РКИ была продемонстрирована эффективность лактулозы** в профилактике ПЭ у пациентов с гастроинтестинальными кровотечениями: 7% в группе лактулозы** vs 26% в группе контроля (p = 0,01). Лактулоза** назначалась в индивидуальной дозе до достижения 2 - 3 опорожнений кишечника в день. Серьезных побочных эффектов у пациентов, получавших лактулозу**, не отмечалось [278]. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 84 пациента с острым варикозным кровотечением без признаков минимальной или явной энцефалопатии на момент включения были разделены на 4 группы и получали следующие препараты: лактулозу** (начальная доза - 30 мл, далее - индивидуальная доза до достижения стула 2 - 3 раза в день), LOLA (орнитин) (10 г в виде внутривенной инфузии), рифаксимин (1200 мг/сут); 4-я группа получала плацебо. Длительность наблюдения - 28 дней. Все препараты были эффективны в предотвращении первого эпизода ПЭ. Наилучший профиль безопасности отмечался у орнитина (не зарегистрировано побочных эффектов, не наблюдалось летальных случаев от рецидива кровотечения или других осложнений ЦП), хороший профиль безопасности отмечен у рифаксимина (у 1 пациента, т.е. 4,8%, была тошнота и диспепсия, 1 пациент умер в течение периода наблюдения от повторного кровотечения). В группе пациентов, получавших лактулозу**, диарея наблюдалась в 54,5% случаев, метеоризм и дискомфорт в животе отметили 45,5%, у 2 пациентов (9,1%) развился СБП вторично к E. coli, 1 пациент умер от рецидива кровотечения [574].

- Рекомендовано пациентам с ЦП после установки TIPS назначение орнитина (в дозе 10 г в виде внутривенной инфузии в течение 7 дней) для первичной профилактики ПЭ с целью улучшения клинических исходов заболевания [319, 574].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В систематическом обзоре с метаанализом было показано, что орнитин эффективен для первичной профилактики ПЭ после острого варикозного кровотечения (ОР 0,42; 95% ДИ 0,16 - 0,98; p < 0,03) и установки TIPS (ОР 0,30; 95% ДИ 0,03 - 2,66) в сравнении с плацебо/отсутствием вмешательства [319].

- Рекомендуется пациентам с ЦП с установленным TIPS с целью первичной профилактики ПЭ назначение рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза в сутки в комбинации с лактулозой** в дозе 30 - 45 мл 3 - 4 раза в день с дальнейшим переходом на индивидуально подобранную поддерживающую дозу так, чтобы мягкий стул был максимально 2 - 3 раза в день [433, 575].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Развитие ПЭ после установки TIPS является частым (20 - 54%) и нередко тяжелым осложнением, что требует ее профилактики. В метаанализе A. Liang et al. [575] показано, что подавляющее большинство лекарственных препаратов (рифаксимин, лактулоза**, лактитол, орнитин, альбумин) не оказывают клинически значимого эффекта в первичной профилактике ПЭ после установки TIPS при их использовании в качестве монотерапии. Комбинация лактулозы** в индивидуальной дозе с целью достижения стула 2 - 3 раза в сутки и рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза в день, которые назначали за 72 ч до установки TIPS и в течение 12 месяцев после данной процедуры, показали клинически значимый эффект в сравнении с пациентами, которые получали профилактическую терапию только лактулозой** или были без лечения: 28,1 vs 52,1%, p = 0,004. Результат оценивался по количеству случаев возникновения ПЭ: дополнительное назначение орнитина не приводило к усилению клинического эффекта (25 vs 29,7%, p = 0,780). Факторами риска развития ПЭ после установки TIPS служили более старший возраст и эпизоды ПЭ в прошлом.

Режим введения комбинации: рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза в сут., лактулоза** в дозе 30 - 45 мл 3 - 4 раза в сутки с переходом на поддерживающую (доза может подбираться индивидуально с целью достижения стула 2 - 3 раза в день) в целях первичной профилактики ПЭ. Данная комбинация назначается за 72 ч до установки TIPS и в течение 12 месяцев после данной процедуры [433].