3.2.9. Коррекция тромбоцитопении у пациентов с циррозом печени

Тромбоцитопения той или иной степени тяжести встречается при ЦП в 70% случаев. Вклад в ее развитие вносят следующие факторы: секвестрация и депонирование тромбоцитов увеличенной вследствие ПГ селезенкой, снижение выработки тромбопоэтина (ТПО) цирротической печенью; способные самостоятельно угнетать костномозговое кроветворение этиологические факторы ЦП (например, вирус гепатита C, алкоголь и т.д.). Тромбоцитопения умеренной и тяжелой степени нередко служит причиной отказа пациентам с ЦП в выполнении инвазивных процедур или хирургических вмешательств, что нередко негативно влияет на их физическое функционирование и прогноз. Серьезное отношение к тромбоцитопении оправдано, поскольку, согласно ряду исследований, она служит фактором риска перипроцедурных/периоперационных геморрагических осложнений. Соответственно, возникает вопрос: кому, когда и как ее нужно корректировать. Помимо уровня тромбоцитов, на исход влияют другие условия: какого рода вмешательство должно быть выполнено - плановое или экстренное, высокого риска геморрагических осложнений или низкого (приложение Г), какова система плазменного гемостаза, есть ли необходимость в коррекции тромбоцитов. Коррекция тромбоцитопении может потребоваться либо в экстренном, либо в плановом порядке, что влияет на выбор тактики ведения пациентов с ЦП.

С вопросами диагностики и коррекции плазменного гемостаза можно ознакомиться в соответствующих публикациях [262, 392 - 394].

Как правило, тромбоцитопения при ЦП не требует коррекции из-за крайне низкого риска развития спонтанных кровотечений, если только уровень тромбоцитов не снизится < 20 x 10⁹/л. Однако такая клиническая ситуация встречается крайне редко у больных ЦП и всегда требует тщательного дифференциального диагноза [394].

Следует отметить, что превентивная коррекция факторов плазменного гемостаза, согласно мнению экспертов, также не продемонстрировала своего влияния на риск развития геморрагических осложнений у пациентов с ЦП [262, 393].

- Рекомендовано пациентам с ЦП перед выполнением инвазивных процедур/хирургических вмешательств оценить риск развития перипроцедурных/периоперационных геморрагических осложнений с целью планирования мероприятий по их предотвращению [105, 396, 397].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При выполнении инвазивных процедур/хирургических вмешательств у любой категории пациентов риск кровотечения оценивается в зависимости от характера вмешательства, техники его выполнения, опыта оператора, возможностей локального гемостаза при развитии кровотечения, области вмешательства и т.д. У пациентов с ЦП на риск периоперационного/перипроцедурного кровотечения оказывают влияние дополнительные факторы: нарушение синтетической функции печени (снижение продукции про- и антикоагулянтов), тромбоцитопения, ПГ; декомпенсация заболевания и развитие острой печеночной недостаточности на фоне хронической.

С целью предотвращения перипроцедурных/периоперационных геморрагических осложнений риск инвазивных вмешательств у всех пациентов, в том числе при ЦП, классифицируется на низкий и высокий. К процедурам с низким уровнем риска относятся те, при которых ожидается, что сильное кровотечение произойдет в <= 1,5% случаев, и (или) если оно произойдет, то его можно легко остановить. К процедурам высокого риска относят вмешательства с риском сильного кровотечения - > 1,5%, и (или) если кровотечение возникает, то оно может быть трудноконтролируемым или приводить к катастрофическим последствиям даже в небольших объемах (например, кровотечение в центральной нервной системе), см. приложение Г [105, 262, 396 - 399].

- Рекомендовано пациентам с ЦП при экстренных оперативных вмешательствах коррекцию тромбоцитопении проводить посредством трансфузий концентрата тромбоцитов в индивидуальных дозах, которые зависят от тяжести тромбоцитопении у пациента; объема, характера оперативного вмешательства и порогового значения тромбоцитов для его выполнения с целью уменьшения числа перипроцедурных/периоперационных кровотечений [105].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В настоящее время для коррекции тромбоцитопении в случае экстренного хирургического вмешательства или инвазивной процедуры высокого риска кровотечения единственным способом служит переливание концентрата тромбоцитов [55, 392]. Доза концентрата тромбоцитов и целевой уровень тромбоцитов зависят от порогового значения данного параметра согласно характеру планируемого вмешательства (см. приложение Г). Необходимо принимать во внимание, что перелитые тромбоциты имеют короткий срок жизни (3 - 4 дня), который при ЦП становится еще меньше за счет секвестрации перелитых тромбоцитов увеличенной селезенкой. Соответственно, данная манипуляция выполняется в том лечебном подразделении, где планируется дальнейшее лечение пациента.

- Рекомендовано пациентам с ЦП и тяжелой тромбоцитопенией (< 50 x 10⁹/л) при подготовке к плановым инвазивным процедурам/оперативным вмешательствам назначать агонист рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) (другие гемостатические средства системного действия) аватромбопаг для увеличения концентрации тромбоцитов, уменьшения числа перипроцедурных/периоперационных кровотечений и потребности в переливаниях концентрата тромбоцитов по поводу этих осложнений [105, 400, 401].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В настоящее время в качестве альтернативы переливанию концентрата тромбоцитов для коррекции тяжелой (< 50 x 10⁹/л) тромбоцитопении перед проведением плановых инвазивных/хирургических вмешательств у пациентов с ЦП используются агонисты рецептора ТПО (аТПО-р) (другие гемостатические средства системного действия), механизм действия которых основан на заместительном эффекте в условиях сниженной продукции ТПО [403]. Эффективность аТПО-р аватромбопага для коррекции тромбоцитопении у пациентов с хроническими заболеваниями печени перед плановыми инвазивными процедурами изучалась в рамках международной многоцентровой программы ADAPT, которая объединила идентичные по дизайну РКИ третьей фазы клинических испытаний ADAPT-1 и ADAPT-2. Анализ объединенных данных двух исследований ADAPT показал, что концентрация тромбоцитов в день процедуры составляла >= 50 x 10⁹/л у большинства пациентов, получавших аватромбопаг, - 77,6% по сравнению с 15,8% из группы плацебо (p < 0,0001). Аватромбопаг был значительно эффективнее плацебо по снижению потребности в трансфузиях концентрата тромбоцитов - 75,8 vs 31,7% пациентов (p < 0,0001). Проведенный анализ в подгруппах позволил установить, что аватромбопаг был одинаково эффективен при инвазивных процедурах/оперативных вмешательствах как низкого, так и высокого риска геморрагических осложнений. Профиль безопасности был аналогичен плацебо: общая частота серьезных нежелательных явлений во время лечения составила 7,3% в группе получавших аватромбопаг и 9% - в группе плацебо (p > 0,05). На эффективность аватромбопага не влияли пол, возраст, этническая принадлежность пациента, этиология заболевания и степень тяжести ЦП по шкале Child-Pugh или MELD [402].

Полученные в исследованиях ADAPT результаты об эффективности и безопасности аватромбопага подтверждены данными реальной клинической практики и систематического обзора [403, 404]. Согласно вышеперечисленным исследованиям, аватромбопаг имеет преимущества перед назначением концентрата тромбоцитов, поскольку применяется перорально, не требует нахождения пациента в медицинском учреждении, повышает уровень тромбоцитов в крови пациента с ЦП на более длительный период, чем трансфузии концентрата тромбоцитов; обладает хорошим профилем безопасности (количество нежелательных явлений сопоставимо с плацебо) и не сопряжен с увеличением числа тромботических осложнений. Режим и длительность лечения аватромбопагом: при концентрации тромбоцитов от 40 до 50 x 10⁹/л - 40 мг/сут в течение 5 дней, при концентрации тромбоцитов < 40 x 10⁹/л - 60 мг/сут в течение 5 дней. Запланированная инвазивная процедура/оперативное вмешательство выполняется на 5 - 8-й день после последнего приема препарата.

Необходимы дополнительные исследования для оценки эффективности агонистов рецептора ТПО при обширных хирургических вмешательствах (операции в области головы и шеи, открытые операции на органах грудной клетки, лапаротомия, резекции/удаление/трансплантация органов).