3.2.7. Лечение цирроза печени с гепаторенальным синдромом с критериями острого повреждения почек (ГРС-ОПП)

Развитие ГРС представляет собой достаточно сложную задачу для клинициста: на начальных этапах требуется как можно более оперативное проведение дифференциального диагноза между различными фенотипами ОПП, которые в свою очередь уже будут влиять на выбор лечения, требующего тщательного мониторинга эффективности и развития нежелательных лекарственных реакций. Важным инструментом, необходимым для решения этой задачи, выступает определение волемического статуса, поскольку позволяет среди прочих признаков определить тот или иной фенотип и своевременно и адекватно скорректировать проводимое лечение. Оценка волемического статуса состоит из комбинации анамнестических, физикальных данных и данных ультразвуковой диагностики (оценка диаметра НПВ, ее коллабирования, эхокардиография, POCUS) [356, 337]. Могут встречаться следующие варианты:

- гиповолемия: представляет собой "визитную карточку" преренальной азотемии. В то же время отсутствие ответа на восполнение дефицита ОЦК через 24 ч от начала лечения требует пересмотра диагноза в пользу ГРС (важнейший признак ГРС);

- эуволемия: может встречаться при ГРС и ОКН также, как и гиперволемия;

- гиперволемия: пациентам с эуволемией или гиперволемией назначение альбумина человека** не показано, так как ведет к перегрузке объемом и развитию соответствующих осложнений, а также к задержке назначения вазопрессоров (терлипрессин, октреотид, норэпинефрин);

- интерпретация волемического статуса бывает затруднена: в таком случае инфузионная терапия может быть оправдана. Назначение солевых растворов и (или) альбумина человека** поможет исключить преренальную азотемию, как причину ОПП [30, 357].

- Рекомендовано пациентам с ЦП и подозрением на ГРС-ОПП оценить волемический статус перед назначением лечения для определения показаний к инфузии солевых растворов и (или) трансфузии альбумина человека** [30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Рекомендовано восполнение ОЦК при гиповолемии пациентам с ЦП и подозрением на ГРС-ОПП с целью проведения дифференциального диагноза фенотипа повреждения почек и улучшения функции почек [30, 66, 355].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Восполнение ОЦК при ОПП с признаками гиповолемии преследует сразу две цели: купировать эпизод ОПП и исходя из ответа на лечение сделать выводы о том, какой это клинический фенотип. При преренальной азотемии восполнение ОЦК будет способствовать снижению уровня креатинина в течение 24 - 48 ч. При ГРС полноценный ответ на лечение будет отсутствовать, поскольку одного достижения эуволемии недостаточно, необходимо и воздействие на тонус спланхнических сосудов, дилатация которых - главный драйвер патогенеза ГРС [358]. Необходимый объем вводимой жидкости должен регулярно корректироваться в процессе лечения в зависимости от текущего волемического статуса, стадии ОПП, диуреза, что позволит избежать ятрогенной гиперволемии [356]. Выбор раствора при гиповолемии чаще всего зависит от провоцирующего фактора: пациентам с диареей или интенсивным диурезом показана терапия растворами, влияющими на водно-электролитный баланс (солевые растворы). Пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением необходимы трансфузии эритроцитарной массы (эритроцитсодержащие компоненты донорской крови) для поддержания гемоглобина на уровне 70 - 90 г/л [97]. При ГРС-ОПП и (или) наличии СБП чаще всего используется 20%-й или 25%-й раствор альбумина человека** [253]. При этом назначение раствора альбумина человека** на 48 ч для установления диагноза ГРС всем пациентам не целесообразно. Решение о проведении трансфузии должно приниматься исходя из текущего волемического статуса [30].

- Рекомендована отмена инфузионной терапии и назначение диуретиков или инициация заместительной почечной терапии пациентам с ЦП и ГРС-ОПП с признаками перегрузки объемом с целью улучшения функции почек [30, 356].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В зависимости от волемического статуса при ОПП может назначаться не только инфузионная, но и диуретическая терапия. В случае если имеет место гиперволемия, сперва применяются диуретики. Если отсутствует эффект от максимально переносимых дозировок, возникает метаболический ацидоз, в индивидуальном порядке может рассматриваться проведение заместительной почечной терапии [354].

- Рекомендован поиск и устранение провоцирующего фактора ГРС-ОПП у пациентов с ЦП с целью улучшения функции почек [1, 30, 65, 101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: ГРС может развиваться без явных провоцирующих факторов, однако таковые в большинстве случаев все же присутствуют. К ним относятся: резкое снижение ОЦК (кровотечение из ВРВПиЖ, передозировка диуретиками, диарея различного генеза, в том числе инфекционного); СБП, сепсис, инфекции различных локализаций; прием неселективных бета-блокаторов (НСББ), проведение высокообъемного лапароцентеза. В анамнезе также могут быть указания на прием НПВП, антагонистов рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторы АПФ (иАПФ), использование контрастных средств. Наличие этих фактов будет требовать в первую очередь исключения преренальной азотемии и ОКН как причин ОПП. После установления причины необходимо ее купировать, т.е. отменить нефротоксичные препараты, диуретики, НПВП [1, 26, 65, 66, 101], бета-адреноблокаторы [1, 7, 65], назначить лечение, направленное на восполнение дефицита ОЦК при его наличии, устранение бактериальной инфекции [358].

- Рекомендовано пациентам с ЦП и ГРС-ОПП с целью разрешения повреждения почек вводить #терлипрессин** внутривенно болюсно в начальной дозе 0,5 мг с постепенным увеличением каждые 4 - 6 ч (до дозы 1 мг каждые 4 - 6 ч) или внутривенно непрерывно в начальной дозировке 2 мг/сут в комбинации с альбумином человека** в дозе 1 мг/1 кг массы тела (не более 100 мг/сут) в качестве терапии первой линии под контролем уровня креатинина каждые 48 - 72 ч [1, 65, 66, 359 - 365].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Терлипрессин**, аналог вазопрессина, - самый частый вазоконстриктор, действие которого изучалось у пациентов с ГРС-ОПП. Клинический ответ (полный или частичный) на введение терлипрессина** составляет 45 - 76% по данным различных исследователей [18, 65, 361 - 366]. В двух метаанализах было показано, что комбинация терлипрессина** и альбумина человека** не только улучшает почечную функцию, но и повышает краткосрочную выживаемость этих пациентов [361, 362]. #Терлипрессин** можно вводить внутривенно болюсно, начиная с дозы 0,5 - 1 мг каждые 4 - 6 ч с увеличением дозы до 2 мг каждые 4 - 6 ч в случае неадекватного снижения уровня сывороточного креатинина (< 25%) [65, 362, 363, 366, 367]. Предпочтительнее введение препарата через инфузомат непрерывно, начиная с дозы 2 мг в день. По эффективности такой путь введения препарата аналогичен болюсному введению, а по профилю безопасности - лучше, учитывая необходимость введения меньшей дозы [365]. Добавление к терапии терлипрессином** альбумина человека** считается более эффективным, чем монотерапия вазоконстрикторами [359]. Это можно объяснить тем, что, увеличивая эффективный объем кровообращения, альбумин человека** препятствует снижению сердечного выброса, связанного с ГРС, а также с действием терлипрессина** [32, 65, 368]. Кроме того, альбумин человека** оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие [65, 369]. Терлипрессин** следует отменить в случаях, когда: 1) уровень креатинина вернулся к исходному; 2) функция почек не улучшилась на фоне лечения с использованием максимально переносимой дозировки препарата на протяжении 48 ч, в этом случае также имеет смысл пересмотреть диагноз, поскольку вазопрессоры (терлипрессин, октреотид, норэпинефрин) имеют эффективность только в отношении ГРС и не должны применяться при других фенотипах ОПП; 3) есть показания к инициации заместительной почечной терапии; 4) развивается серьезная нежелательная лекарственная реакция; 5) продолжительность терапии достигла 14 дней [30].

- Рекомендовано пациентам с ЦП и ГРС-ОПП с целью уменьшения спланхнической артериальной вазодилатации и улучшения почечной перфузии вводить #норэпинефрин** в начальной дозе 0,5 мг/ч (максимальная доза - 3 мг/ч) внутривенно болюсно или в виде продолжающейся инфузии в комбинации с альбумином человека** в дозе 1 г/1 кг массы тела (не более 100 мг/сут) при недоступности терлипрессина или наличии противопоказаний к его применению, под контролем уровня креатинина каждые 48 - 72 ч [33, 359, 370 - 372].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В ряде метаанализов и систематических обзоров было продемонстрировано, что #норэпинефрин** и терлипрессин** схожи по эффективности в отношении разрешения эпизода ОПП, влиянии на показатели смертности и превосходят другие вазоактивные препараты в этих аспектах. #Норэпинефрин** уступает терлипрессину** только в случае развития повреждения почек на фоне ACLF [372 - 374]. В связи с этим когда терлипрессин** не доступен или имеются противопоказания к его применению, может применяться #норэпинефрин** [359, 375, 376]. Вводится #норэпинефрин** внутривенно болюсно в дозе 0,5 - 3 мг/ч, начиная с наименьшей дозы препарата и постепенно увеличивая каждые 4 ч до достижения целевого подъема среднего артериального давления (САД) > 10 мм рт. ст. [358, 377]. Стоит учитывать, что, в отличие от терлипрессина**, для введения #норэпинефрина** необходим центральный венозный доступ, а в некоторых странах - перевод пациента в отделение интенсивной терапии. Критерии отмены #норэпинефрина** полностью совпадают с таковыми при применении терлипрессина** [30].

- Рекомендована динамическая оценка волемического статуса всем пациентам с ЦП и ГРС-ОПП и регулярная коррекция доз альбумина человека** в соответствии с волемическим статусом во время лечения с целью избежание развития гиперволемии [30, 377].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При ГРС-ОПП показано ежедневное введение 20% или 25% раствора альбумина человека**, тем не менее важно заметить, что универсальная дозировка и продолжительность применения не определены и зависят от появления признаков гиперволемии, в связи с чем подбор режима осуществляется в индивидуальном порядке. При развитии отека легких необходима незамедлительная отмена препарата [30, 377].

- Рекомендован тщательный мониторинг состояния всем пациентам с ЦП и ГРС-ОПП, получающим терлипрессин**, включая выяснение жалоб со стороны органов ЖКТ, лабораторный контроль электролитного баланса, регистрацию ЭКГ, оценку признаков дыхательной недостаточности с целью своевременного устранения осложнений, ассоциированных с приемом терлипрессина** [30, 378].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Рекомендован тщательный мониторинг состояния всем пациентам, получающим #норадреналин**, включая регистрацию ЭКГ, с целью своевременного устранения осложнений, ассоциированных с приемом #норадреналина** [30, 378].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Терлипрессин**, аналог вазопрессина, оказывает воздействие на гладкую мускулатуру сосудов и органов ЖКТ, с чем и связано большое число нежелательных лекарственных реакций. С приемом терлипрессина** чаще всего ассоциирована тошнота, боль в животе и диарея (14 - 80%). Нередко возникает электролитный дисбаланс - гипонатриемия (30 - 60%). Со стороны сердечно-сосудистой системы (11%) могут возникать достаточно серьезные осложнения в виде аритмий и риска ишемического повреждения миокарда. При приеме терлипрессина** также нередко может развиваться одышка и дыхательная недостаточность, причинами которой выступают прямое повышение гидростатического давления внутри сосудов за счет централизации кровотока (увеличение преднагрузки) и повышение сопротивления периферических сосудов (увеличение постнагрузки) под воздействием препарата. В совокупности с введением альбумина человека**, увеличивающими внутрисосудистый объем жидкости, риск респираторных осложнений (отека легких, в частности) возрастает еще больше [378 - 380]. Частота отмены терлипрессина** из-за осложнений, преимущественно сердечно-сосудистых, составляет около 20% [16, 18]. Как и в случае терлипрессина**, при применении #норадреналина** повышается риск ишемических событий, возникновения аритмий [30].