3.3.2.5. Эверолимус** (сиролимус)

- Эверолимус** (сиролимус) могут быть рекомендованы к использованию для предотвращения отторжения у реципиентов почки, которые не переносят стандартную иммуносупрессивную терапию [219, 225, 228, 234, 250 - 253].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: У взрослых сиролимус назначают в однократной ударной дозе 6 мг, затем снижают до 2 - 4 мг в сутки (целевая концентрация 4 - 12 нг/мл) [340, 341]. Эверолимус** (таблетки) у взрослых применяют в дозе 1,5 - 3 мг в сутки с достижением целевой концентрации 3 - 8 нг/мл) [342, 343].

#Эверолимус** и #сиролимус применяются у детей вне инструкции по медицинскому применению. Дозы препаратов, которые применяются в детском возрасте, представлены в таблице 1 (Приложение А3) [336].

- Рекомендуется значительно снижать дозировку ингибиторов кальциневрина реципиентам почки с целью предотвращения нефротоксичности при использовании в комбинации с эверолимусом** (сиролимусом) [217, 219, 234, 250 - 252].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Не рекомендуется проводить конверсию на эверолимус** (сиролимус) при неудовлетворительной функции трансплантата или выраженной протеинурии у реципиента почки [217, 219, 234, 250 - 252].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется проводить контроль концентрации эверолимуса** (сиролимуса) для оптимальной коррекции дозы препаратов [217, 219, 234, 250 - 253].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Иммунодепрессанты сиролимус и эверолимус** ингибируют мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), подавляя тем самым пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов [217, 234, 250 - 252]. Они ингибируют множественные внутриклеточные пути и блокируют цитокины, дающие сигнал к пролиферации T-лимфоцитов. Подобный эффект можно наблюдать с B-лимфоцитами, эндотелиальными клетками, фибробластами и опухолевыми клетками. С целью профилактики отторжения эверолимус** обладает такой же эффективностью, как и микофеноловая кислота** в комбинации с ингибиторами кальциневрина [217, 219, 234, 250 - 252]. Однако, эверолимус** (сиролимус) обладают дозозависимой миелотоксичностью [217, 219, 234, 250 - 253]. Прочие побочные эффекты включают в себя гиперлипидемию, отек, формирование лимфоцеле, замедленное заживление раны, пневмонит, протеинурию и угнетение репродуктивной функции.

На сегодняшний день нет исследований, сравнивающих эффективность сиролимуса и эверолимуса**. Оба препарата имеют практически одинаковые побочные эффекты и отличаются, в основном, фармакокинетическими свойствами [217, 234, 250 - 253]. Эверолимус** обладает периодом полувыведения около 24 часов, принимается 2 раза в день и зарегистрирован для профилактики отторжения у реципиентов почки, печени и сердца. Эверолимус** одобрен к применению с циклоспорином**, в связи с чем, его можно принимать одновременно с циклоспорином**, в то время как сиролимус принимается через 4 часа после приема циклоспорина**. Сиролимус одобрен к применению в комбинации с преднизолоном** или метилпреднизолоном**, с целью отмены циклоспорина** в стандартной трехкомпонентной терапии. В связи с узким терапевтическим окном и высоким риском нежелательного лекарственного взаимодействия следует проводить мониторинг минимальной остаточной концентрации препарата [217, 234, 250 - 253].

При использовании в комбинации с ингибиторами кальциневрина, с целью профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, в течение первого года после трансплантации проводится антибиотикопрофилактика, в том числе низкими дозами ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол + Триметоприм]** [217, 250 - 252]. Хотя эверолимус** (сиролимус) не обладают нефротоксичностью, в комбинации с ингибиторами кальциневрина они значительно усиливают нефротоксичность ингибиторов кальциневрина [217]. По данным некоторых исследований, данная комбинация не дает удовлетворительных результатов в отдаленном послеоперационном периоде, особенно в случае сохранения стандартной дозировки ингибиторов кальциневрина [217, 219, 228]. Благодаря синергии, в комбинации с эверолимусом** (сиролимусом) возможно снижение дозировки ингибитора кальциневрина без потери эффективности [234, 250 - 254].

Некоторые исследования предполагают, что эверолимус** (сиролимус) не могут заменить ингибиторы кальциневрина на ранних сроках после трансплантации в связи с низкой эффективностью и неблагоприятными побочными эффектами, особенно такими, как замедленное заживление раны и формирование лимфоцеле [217, 218, 232, 249, 250, 252]. По данным других исследований, на поздних стадиях (более 3 месяцев с момента трансплантации) возможна замена ингибиторов кальциневрина на эверолимус** (сиролимус), с улучшением функции трансплантата [217, 219, 225, 228, 234, 250 - 252, 254]. Тем не менее, несмотря на пользу от отсутствия нефротоксического эффекта, одновременно повышается риск отторжения и возникновения анти-HLA [217, 225, 234, 255]. На текущий момент крайне мало данных о пациентах, получающих в отдаленном послеоперационном периоде эверолимус** (сиролимус).

Протеинурия и ухудшение функции трансплантата во время конверсии является признаками неблагоприятного исхода [217, 225, 234, 250, 251, 252]. Конверсия не целесообразна пациентам с протеинурией более 800 мг/сут, а у пациентов с СКФ менее 30 мл/мин должна быть рассмотрена индивидуально.

Пациентам, у которых высокий риск развития злокачественных новообразований или выявлены злокачественные новообразования после трансплантации, конверсия с ингибиторов кальциневрина на эверолимус** (сиролимус) может быть полезной из-за низкой частоты малигнизации и антипролиферативного эффекта эверолимуса** (сиролимуса) [217, 225, 234, 250 - 252, 254, 256, 257]. По данным нескольких клинических исследований и опубликованных клинических случаев, отмечен положительный клинический эффект конверсии с ингибиторов кальциневрина на эверолимус** (сиролимус) у пациентов с саркомой Капоши [257].

В целом, эверолимус** (сиролимус) рассматриваются в качестве иммунодепрессанта в раннем послеоперационном периоде, в связи с побочными эффектами и высокой частотой отмены [218]. Несмотря на это, эверолимус** (сиролимус) достаточно хорошо изучены, чтобы быть иммунодепрессантами второй линии.

#Эверолимус** и #сиролимус применяются у детей вне инструкции по медицинскому применению. Дозы препаратов, которые применяются в детском возрасте, представлены в таблице 1 (Приложение А3) [336].