7.1. Ведение пациенток в период беременности

БАР не является абсолютным противопоказанием для беременности и рождения ребенка. Риск развития рецидива существенно увеличивается в случае отмены лекарственной терапии в период беременности, особенно, если отмена препаратов проводилась быстро. С точки зрения развития рецидивов наиболее опасен послеродовый период.

При выборе терапевтической тактики на период беременности у женщин, страдающих БАР, с устойчивой ремиссией нужно учитывать частоту предшествующих эпизодов, возраст, ситуацию в семье, т.е. возможность обеспечить уход за новорожденным в случае рецидива у матери. Вопрос о применении психотропных препаратов в период гестации должен решаться индивидуально в каждом конкретном случае после тщательного взвешивания соотношения польза/риск лекарственных средств и отсутствия фармакотерапии. В более молодом возрасте и при менее тяжелом течении БАР целесообразна полная или частичная отмена терапии на период по крайней мере первого триместра беременности и применение психотерапевтических методов лечения, однако у большинства женщин со среднетяжелыми и тяжелыми формами психических заболеваний польза от фармакотерапии, как правило, превышает ее риск. Для женщин более старшего возраста и для тех, у кого прежде наблюдалось тяжелое течение БАР может быть возможно продолжение терапии в период беременности с регулярным ультразвуковым исследованием плода или амниоцентез для выявления возможных тератогенных эффектов.

Все вопросы планирования и ведения беременности у женщин, страдающих БАР, нужно решать коллегиально с учетом мнения врача-психиатра, врача-акушера-гинеколога и врача-педиатра, исходя из соображений соотношения "вред-польза" для матери и будущего ребенка.

При выборе терапевтической стратегии в период беременности необходимо учитывать потенциальное тератогенное действие назначенных с профилактической целью препаратов и риск развития обострения в период беременности и родов. К числу наиболее часто применяемых препаратов во время беременности относятся препараты нормотимической терапии - противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота**, карбамазепин**, ламотриджин). Как известно, исследований тератогенного действия препаратов у женщин в период беременности не проводится по этическим соображениям. В то же время многолетний опыт клинического применения лития карбоната, вальпроевой кислоты**, карбамазепина** и ламотриджина показал увеличение риска тератогенных эффектов у женщин, получавших эти препараты в первый триместр беременности.

Считается, что лития карбонат повышает риск возникновения врожденных сердечно-сосудистых дефектов, особенно аномалии Эбштейна [238, 239]. Абсолютный риск развития врожденных аномалий сердца при применении лития карбоната во время беременности достаточно низок. Кроме того, аномалии Эбштейна развиваются только в том случае, когда воздействие лития карбоната на плод совпадает по срокам с периодом формирования сердца в процессе органогенеза (преимущественно 3 - 6 неделя гестации).

Женщине, планирующей беременность, препараты лития следует, по возможности, отменять, по крайней мере, на время I триместра. В случае наступления беременности на фоне лечения лития карбонатом целесообразно подробно обсудить с женщиной пользу и риски, связанные с продолжением лечения, и вместо отмены препарата предложить ей тщательный мониторинг концентраций лития в крови и состояния плода. Это связано с тем, что постепенная отмена лития карбоната на протяжении 2 - 4 недель при наступившей беременности не позволяет снизить риск тератогенного действия, а его резкая отмена сопряжена с высоким риском развития рецидива. В случае необходимости применения нормотимической терапии во время беременности, включая I триместр, лития карбонат в связи с невысоким абсолютным риском тератогенности и достаточно хорошей изученностью рассматривается в качестве препарата выбора [240].

Лития карбонат обладает узким терапевтическим индексом. Диапазон его терапевтических концентраций составляет 0,6 - 0,8 ммоль/л при применении в качестве препарата поддерживающей терапии и 0,8 - 1.2 ммоль/л - при лечении МС. Несмотря на узкий терапевтический индекс, наблюдается корреляция между дозами лития карбоната, его концентрациями в крови и токсическими эффектами, поэтому мониторинг концентраций в крови позволяет существенно повысить безопасность терапии. Кроме того, в период лечения необходимо контролировать уровни электролитов в сыворотке крови, а также функцию почек и щитовидной железы [241], так как лития карбонат может вызывать почечную недостаточность, гипотиреоз и в редких случаях гипертиреоз у матери [240].

Дозы препаратов лития подбираются индивидуально на основании данных мониторинга концентраций в крови. На высокие концентрации препарата в сыворотке крови и необходимость коррекции дозы могут указывать такие симптомы как тремор, седация и забывчивость.

Экскреция лития почками повышается по мере увеличения сроков беременности [242], что обычно вызывает необходимость повышения его доз. Во время родов почечный клиренс лития резко падает. С целью предотвращения токсических эффектов целесообразна отмена препаратов лития или снижение его дозы за 7 - 10 дней до родов с последующим возобновлением приема после родов [242]. Отмена лития карбоната в день родов нецелесообразна, так как сопряжена с высоким риском развития аффективного эпизода в послеродовом периоде. Женщины, получающие лития карбонат, должны находиться в период родов под тщательным медицинским контролем. У них необходимо поддерживать адекватную гидратацию, а при длительных родах предусмотреть внутривенное введение жидкости. Фармакокинетические характеристики лития карбоната и рекомендации по его мониторингу в период гестации суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Фармакокинетические характеристики лития карбоната и рекомендации по применению и мониторингу во время беременности

Токсические эффекты лития карбоната у новорожденного обычно проявляются летаргией и синдромом "вялого младенца" (floppy baby syndrome), для которого характерны респираторные нарушения, цианоз и снижение мышечного тонуса. Эти симптомы являются дозозависимыми и развиваются на фоне высокого уровня лития в крови в поздние сроки беременности [240, 245, 246]. Обычно они носят легкий и транзиторный характер. Влияние лития карбоната на отдаленные исходы развития детей остается неизвестным.

Использование антиконвульсантов (противоэпилептические препараты) на ранних сроках гестации может приводить к развитию дефектов сердца, нервной трубки, конечностей, гениталий, характерных черепно-лицевых аномалий, микроцефалии, расщелин губы и неба, а также замедлению внутриутробного роста. Максимальный риск при монотерапии препаратами этой группы ассоциируется с применением высоких доз вальпроевой кислоты**.

Внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты** ассоциируется с повышенным риском когнитивных и поведенческих проблем у детей. Особенно высокий риск нейроповеденческих нарушений наблюдается при применении вальпроевой кислоты** в комбинации с другими психотропными средствами. В 3-летнем возрасте у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты**, отмечалось отставание по уровню IQ в среднем на 9 и 6 баллов ниже, чем у их сверстников, матери которых получали во время беременности ламотриджин и карбамазепин**, соответственно [247 - 250].

Карбамазепин** может вызывать дефицит витамина K у плода, приводя к развитию кровотечений у новорожденного и нарушению морфологии лица [251]. Кроме того, описаны случаи транзиторной гипербилирубинемии у новорожденных. Возможно также негативное дозозависимое влияние карбамазепина** на вербальные функции детей 2 - 3 лет, подвергшихся его воздействию в пренатальном периоде [250]. Ограниченность и противоречивость данных не позволяют сделать окончательного заключения о наличии тератогенного потенциала у ламотриджина, однако он представляется более безопасным препаратом для беременных, чем вальпроевая кислота** и карбамазепин**. У новорожденных, внутриутробно подвергшихся действию ламотриджина, потенциально возможно развитие токсических эффектов, включая кожную сыпь [251, 253].

Риск развития тератогенных эффектов наиболее высок при сочетанном применении противоэпилептических препаратов [254, 255]. Наиболее опасной с точки зрения развития врожденных дефектов считается комбинацию вальпроевой кислоты** с карбамазепином**. К настоящему моменту имеются указания на развитие больших врожденных аномалий у детей, матери которых принимали комбинацию вальпроевая кислота** и ламотриджина и полное их отсутствие у детей, подвергшихся воздействию комбинации карбамазепина** и ламотриджина.

Фолиевая кислота** в виде монотерапии или в комбинации с другими витаминами и минералами предотвращает дефекты нервной трубки, но не оказывает протективного действия в отношении других врожденных аномалий [256, 257].

Концентрации большинства антиконвульсантов (противоэпилептические препараты) снижаются на протяжении беременности, поэтому требуется их мониторинг. Например, концентрации вальпроевой кислоты** в крови в третьем триместре снижаются на 50%, однако уровни активной не связанной с белками фракции препарата существенно не изменяются. Концентрации ламотриджина в плазме крови в конце беременности в 3,6 раза ниже, чем до зачатья, во время родов - в 5,8 раза ниже. Поскольку концентрации противоэпилептических препаратов в крови у беременных подвержены значительным межиндивидуальным колебаниям, в качестве контрольного показателя следует использовать уровень концентраций, определенный у женщины в предгравидарный период. Рекомендации по применению и терапевтическому мониторингу противоэпилептических препаратов у беременных женщин представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические характеристики антиконвульсантов (противоэпилептические препараты) и рекомендации по их применению и мониторингу во время беременности [258].

В случае принятия решения о прекращении терапии в период планирования беременности или при наступлении незапланированной беременности, отмену следует проводить постепенно (не менее 2 недель) в связи с увеличением риска развития рецидива при резкой отменен препаратов.

В случае, если отмена фармакотерапии не представляется возможной, в прегравидарном периоде следует оценить ответ на монотерапию в минимальной эффективной дозе. С этой целью постепенно снижают дозу лекарственного препарата. Возобновление симптомов заболевания на фоне снижения доз или отмены лечения, как правило, свидетельствует о необходимости продолжения фармакотерапии в период беременности.

При возможности целесообразно ограничить применение вальпроевой кислоты** во время беременности минимальной эффективной дозой в лекарственной форме с медленным высвобождением действующего вещества, максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг (в несколько приемов). При необходимости возможно его сочетание с другим препаратом нормотимической терапии (но не с карбамазепином**). Женщину необходимо проинформировать о повышенном риске неблагоприятного исхода для новорожденного, включая отставание ребенка в интеллектуальном развитии [298].

Предпочтение следует отдавать лекарственным средствам с наименее выраженным потенциалом тератогенного действия, по возможности, избегать комбинированной терапии. Однако наиболее важным фактором при выборе лекарственной терапии беременной является эффективность препарата в анамнезе. В ряде случаев подтвержденная эффективность может оправдать применение препаратам с относительно высоким тератогенным потенциалом.

Для предупреждения незапланированной беременности женщинам с БАР необходимо обеспечить надежную контрацепцию. При этом следует учитывать, что карбамазепин** в дозах, превышающих 1200 мг/сут, усиливает метаболизм гормональных контрацептивов системного действия, в связи с чем при лечении этим препаратом, следует назначать другие методы контрацепции. У больных, получающих противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты цитохрома P450 (в том числе, карбамазепин**), также может снижаться эффективность инъекционных и имплантируемых лекарственных форм гормональных контрацептивов системного действия. Были выявлены клинически значимые взаимодействия между ламотриджином и оральными формами гормональных контрацептивов системного действия. Гормональные контрацептивы системного действия могут снижать концентрации ламотриджина на 49%, а ламотриджин, в свою очередь, способен снижать эффективность контрацепции. Другие лекарственные препараты, применяемые для лечения БАР совместимы с применением гормональных контрацептивов системного действия, однако наиболее надежным методом контрацепции для женщин с БАР считается внутриматочный.