3.2.1. Химиотерапия пациентов с остеосаркомой кости

- Рекомендуется проводить комбинированное лечение пациентов с локализованной формой остеосаркомы, которое включает предоперационную химиотерапию, операцию, послеоперационную химиотерапию [1, 8, 12, 13, 24 - 27].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: только хирургическое лечение нецелесообразно, так как у 80 - 90% пациентов в течение 1,5 лет после операции диагностируются метастазы в легких и локальные рецидивы. Химиотерапия как часть комплексного лечения значительно улучшает 5-летнюю выживаемость у пациентов с локализованным процессом (с 20% до 60%).

- Рекомендуется всем пациентам проводить предоперационную химиотерапию в целях улучшения результатов лечения. Преимущества предоперационной химиотерапии заключаются в возможности оценки in vivo активности химиотерапевтических препаратов и облегчении выполнения операции [8, 13, 14, 25, 26, 27]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: обычно проводится 3 - 4 цикла предоперационной химиотерапии. Степень некроза опухоли после предоперационной химиотерапии - надежный независимый прогностический фактор. При выраженном ответе опухоли на проводимое лечение (некроз опухоли 90% и более) имеется большая вероятность увеличения безрецидивной и общей выживаемости. У пациентов с отсутствием эффективности послеоперационная химиотерапия не приводит к улучшению выживаемости.

- Рекомендуется для пациентов с дедиференцированной хондросаркомой кости те же режимы химиотерапии в такой же последовательности, как и для лечения остеосаркомы [110].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при лечении локализованного опухолевого процесса применять неоадъювантную интенсивную химиотерапиию на основе комбинации доксорубицина** и цисплатина** - режим AP:

каждые 4 недели 4 цикла

#Доксорубицин** 22,5 мг/м² (суммарная курсовая доза 90 мг/м² за 96 часов) в/в 24-часовая инфузия в 1 - 4-ые дни;

#Цисплатин** 120 мг/м² в/в инфузия в 1-й день

Эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 6-й день или филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 6 - 15 дни или до восстановления уровня нейтрофилов [12, 66 - 67, 130]

ИЛИ

каждые 3 недели 4 цикла

#Доксорубицин** 25 мг/м² в/в (суммарная курсовая доза 75 мг/м² за 72 часа) 24-часовая инфузия в 1 - 3-ие дни;

Цисплатин** 100 мг/м² в/в инфузия в 1-й день

Эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день или филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 5 - 14 дни или до восстановления уровня нейтрофилов [12, 66 - 67, 121, 130]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам проводить послеоперационную химиотерапию в целях улучшения результатов лечения [8, 24].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется режим послеоперационной высокодозной химиотерапии определять исходя из степени лекарственного патоморфоза:

- при III - IV степени (более 90% опухолевой ткани некротизировано в результате предоперационной химиотерапии) послеоперационно рекомендовано повторение схемы AP, также 4 цикла химиотерапии без замены цитостатических препаратов [66 - 67],

- при низком лечебном патоморфозе (менее 90% опухолевой ткани некротизировано в результате предоперационной химиотерапии) в послеоперационном периоде рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии:

- HD I: ифосфамид** 2000 мг/м² в 1-й - 7-й дни в/в на фоне #месны** 800 мг/м² 3 раза в день в 1 - 7-й дни, эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 8-й день или филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 8 - 17 дни или до восстановления уровня нейтрофилов. Суммарно до 4 - 6 курсов, интервал 3 недели [12, 130];

- HD MTX через 3 недели: метотрексат** 12 г/м² в/в, последующая инфузия кальция фолината**, 4 введения с интервалом в 14 дней только для пациентов молодого возраста [12, 46, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: оценка степени лечебного патоморфоза должна проводиться только опытным врачом-патологоанатомом, специализирующимся на костной онкопатологии в специализированных центрах. Использование меторексата** более оправдано у пациентов молодого возраста, считается, что эффективность у пациентов старше 25 - 30 лет сомнительна [1, 7]. Проведение высокодозной химиотерапии возможно только в специализированных центрах, при наличии оборудования для контроля концентрации препаратов в сыворотке крови и отделении интенсивной терапии и реанимации. Проводится агрессивная химиотерапия под защитой гематогормонов и антидотов, длительная инфузия лекарственных препаратов, определяется метотрексат, массовая концентрация в сыворотке или плазме крови (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови).

Обязательным условием проведения химиотерапии должно быть строгое соблюдение методики введения высоких доз метотрексата**, ифосфамида**, цисплатина**.

Схемы химиотерапии:

- HD I (используется при низкой эффективности или в адъювантном режиме при низком лечебном патоморфозе) по схеме ифосфамид** 2000 мг/м² в 1-й - 7-й дни в/в на фоне #месны** 800 мг/м² 3 раза в день в 1 - 7-й дни, эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 8-й день или филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 8 - 17 дни или до восстановления уровня нейтрофилов [8, 12];

- HD MTX: метотрексат** 12 г/м² в/в инфузия с последующим введением кальция фолината** начиная с 24 часов от начала инфузии метотрексата** и продолжая до тех пор, пока уровень метотрексата** в сыворотке крови не станет менее 1 x 10^-7 моль/л (100 нмоль/л), 4 введения с интервалом в 14 дней только для пациентов молодого возраста; [46]

Использование метотрексата** более оправдано у пациентов молодого возраста, считается, что эффективность у пациентов старше 25 - 30 лет сомнительна [1, 7]. Проведение высокодозной химиотерапии возможно только в специализированных центрах, при наличии оборудования для контроля концентрации препаратов в сыворотке крови и отделении интенсивной терапии и реанимации.

- Рекомендовано применение при нерезектабельной остеосаркоме в рамках второй и последующих линий химиотерапии следующих режимов:

- GemTax: #гемцитабин** 900 мг/м² в/в в 1-й, 8-й дни введения + #доцетаксел** 100 мг/м² в/в в 8-й день введения + эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 9-й день или филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 9 - 18 дни или до восстановления уровня нейтрофилов [12, 130]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- #сорафениб** по 400 мг, 2 раза в день внутрь, ежедневно во время еды до прогрессирования или не приемлемой токсичности, [48, 49]

- #регорафениб** по 160 мг, 1 раз в сутки внутрь в течение 3-х недель; повторение цикла каждые 4 недели [122]

- #кабозантиниб** по 60 мг, 1 раз в день, ежедневно внутрь до прогрессирования или не приемлемой токсичности [123]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Дистанционная лучевая терапия при поражении костей пучками нейтронов, протонов и тяжелых ионов (протонная терапия) рекомендована как самостоятельный метод лечения при саркомах костей черепа, позвоночника, саркомах орбиты и в составе комплексных и комбинированных методов лечения при R1 и R2 краях резекции после хирургического лечения [8, 19, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 74, 75].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: протонная терапия способствует повышению эффективности лечения за счет подведения более высоких доз излучения к опухоли. Протонная терапия наиболее предпочтительный вид лучевого лечения в случае близости критических структур и невозможности соблюсти рекомендуемые лучевые нагрузки. Протонная терапия может эффективно применяться при необходимости проведения повторных курсов облучения по поводу рецидивов хордом и хондросарком, демонстрируя высокие показатели локального контроля и выживаемости в тех ситуациях, когда выбор лечебных методик ограничен [42].