3.2.2. Консервативное лечение пациентов с саркомой Юинга

Саркомы семейства Юинга/PNET являются редкими опухолями, преимущественно молодого возраста, характеризующимися повышенной чувствительностью к лучевой и химиотерапии, лечение их требует комплексного подхода и должно проводиться в специализированных центрах

Стадирование не отличается от общепринятой классификации для первичных опухолей костей, детально описанной в разделе остеосарком. При внекостнои форме стадирование проводится по системе для опухолей мягких тканей [1, 2].

С учетом высокой частоты метастазирования в кости и костный мозг рекомендуемое локальное лечение (операция или лучевая терапия) должно обязательно сопровождаться комбинированной химиотерапией, т.к. при клинически локализованной форме заболевания к моменту установления диагноза 90% пациентов имеют микрометастазы. Комбинация химиотерапии, операции и/или лучевой терапии повысила уровень 5-летней выживаемости с 10% до 60%. После биопсии опухоли и тщательного обследования проводится до 6 циклов индукционной химиотерапии в течение 12 - 24 недель, далее следует локальный метод лечения с последующим назначением от 6 до 10 циклов химиотерапии с 3-недельным интервалом. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Наиболее активными цитостатиками являются доксорубицин**, циклофосфамид**, ифосфамид**, винкристин**, дактиномицин и этопозид**. Фактически все режимы лечения основаны на комбинациях из 4 - 6 перечисленных препаратов. Наиболее эффективные режимы лечения включали как минимум один алкилирующий химиопрепарат (ифосфамид** или циклофосфамид**) и доксорубицин**. Добавление ифосфамида** и этопозида** в программу лечения значительно улучшило результаты терапии у пациентов с неметастатической саркомой Юинга/ПНЭТ.

Радикальная операция в тех случаях, когда она выполнима, расценивается как наилучшая возможность локального контроля.

Лучевая терапия показана при невозможности выполнения радикального оперативного вмешательства и обсуждается в тех случаях, когда при патологоанатомическом исследовании удаленного материала определяется недостаточный лечебный патоморфоз (то есть выявляется более 10% жизнеспособных опухолевых клеток). Нерадикальная операция с последующей лучевой терапией не более эффективна, чем только лучевая терапия. Лучевая терапия проводится в дозах 40 - 45 Гр при микроскопических остаточных опухолях и 50 - 60 Гр при наличии макроскопических изменений [16, 17].

- Рекомендуется применять дистанционную лучевую терапию при поражении костей и конформную дистанционную лучевую терапию, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая ЛТ, в качестве консолидирующего, предоперационного или послеоперационного курсов дистанционной ЛТ области первичного очага. Также возможно проведение ЛТ по поводу отдаленных метастазов [7, 15, 16, 17, 115, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Проведение консолидирующего курса дистанционной ЛТ рекомендуется при невозможности проведения радикального хирургического лечения. Облучение следует начать на 12 - 18 неделе ХТ. ЛТ проводится в РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на область первичной опухоли до начала проведения лекарственного лечения (максимальный размер опухоли по первичной МРТ) с включением в объем облучения 1 - 1,5 см окружающих тканей, СОД 54 Гр на область первичной опухоли после проведения лекарственного лечения (определяется по МРТ, выполненному перед ЛТ) с включением в объем облучения 1 - 1,5 см окружающих тканей [130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Проведение предоперационного курса дистанционной ЛТ рекомендуется при высокой вероятности R1 или R2 резекции. ЛТ проводится в режиме стандартного фракционирования с РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на область исходного распространения опухоли до проведения лекарственного лечения (максимальный размер опухоли по МРТ) с включением в объем облучения 2 см окружающих тканей [130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендуется начать в срок не позднее 60 дней после операции. При R0 резекции облучение поводится в случае неполного патоморфологического ответа. ЛТ в режиме стандартного фракционирования в РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на область исходного распространения опухоли до проведения лекарственного лечения (максимальный размер опухоли по МРТ) с включением в объем облучения 1 - 1,5 см окружающих тканей. При R1 резекции объем облучения, РОД и СОД такие же. При R2 резекции следует дополнительно эскалировать СОД на область остаточной опухоли и окружающие ткани в пределах 1 - 1,5 см до 54 Гр [130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При метастатическом поражении легких, в случае достижения полного клинического ответа, рекомендуется рассмотреть вариант облучения всего объема легких. Облучение проводится в режиме РОД 1,5 Гр до СОД 18 Гр [130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется чередование режимов VAC и IE каждые 3 недели у пациентов с установленным диагнозом саркома Юинга в рамках химиотерапии:

VAC:

винкристин** 2 мг в/в в 1-й день;

#доксорубицин** 75 мг/м² в/в в 1-й день;

циклофосфамид** 1200 мг/м² в/в в 1-й день

филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 2-й - 11-ые дни или до восстановления уровня нейтрофилов (или эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией во 2-й день).

IE:

этопозид** 100 мг/м² в/в в 1 - 5-й дни;

ифосфамид** 1,8 г/м² в/в инфузия в 1 - 5-й дни на фоне #месны** 720 мг/м² в/в 3 раза в день в 1 - 5-й дни. Месна применяется в суточной дозе, составляющей 100 - 120% от дозы ифосфамида и разделенной на 3 введения в течение дня: вместе с введением ифосфамида и далее через 4 и 8 часов от завершения его инфузии. Суточную инфузию ифосфамида следует сопровождать 24 инфузией месны в дозе, составляющей 100 - 120% от разовой дозы ифосфамида [15, 50, 124, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуются следующие режимы химиотерапии при раннем прогрессировании опухолевого процесса (менее 1 года после завершения комбинированного лечения):

- циклофосфамид** 250 мг/м² в/в в 1 - 5-й дни; #топотекан 0,75 мг/м² в/в в 1 - 5-й дни; повторение цикла каждые 3 - 4 недели [12, 51, 52, 53, 54, 130]

- этопозид** 100 мг/м² в/в в 1 - 5-й дни; #топотекан 0,75 мг/м² в/в в 1 - 5-й дни; повторение цикла каждые 3 - 4 недели [12, 130]

- #иринотекан** 250 мг/м² в/в в 6-й день; #темозоломид** 150 мг/м² внутрь или в/в в 1 - 5-й дни; повторение цикла каждые 4 недели [12, 130]

- GemTax: #гемцитабин** 900 мг/м² в 1, 8-й дни в виде 90-минутной инфузии; #доцетаксел** 100 мг/м² в 8-й день; эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 9-й день или филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 9 - 18 дни или до восстановления уровня нейтрофилов [12, 130]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- винкристин** 2 мг в 1-й день + #доксорубицин 25 мг/м²/сут в 1 - 3-й день в виде суточной инфузии (суммарная курсовая доза 75 мг/м² за 72 часа) + #ифосфамид** 2,5 гр/м² в/в в виде 3-часовой инфузии в 1-й - 4-й дни в/в на фоне месны**; эм/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день или филграстим** в соответствии с инструкцией в 5 - 14 дни или до восстановления уровня нейтрофилов. Длительность цикла - 21 день. [108, 130]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Кроме стандартных режимов, в качестве третьей и более линии терапии рекомендовано применение:

- #регорафениб** по 160 мг, 1 раз в сутки внутрь в течение 3-х недель; повторение цикла каждые 4 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности [122, 130]

- #кабозантиниб** по 60 мг, 1 раз в день, ежедневно внутрь до прогрессирования или неприемлемой токсичности [123, 130]

- #пазопаниб** по 800 мг, 1 раз в день, ежедневно внутрь до прогрессирования или не приемлемой токсичности [125, 130]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- HD I: #ифосфамид** 2000 мг/м² в 1-й - 7-й дни в/в на фоне #месны** 800 мг/м² 3 раза в день в 1 - 7-й дни, эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 8-й день или филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 8 - 17 дни или до восстановления уровня нейтрофилов [119, 130];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: для пациентов с мезенхимальной хондросаркомой кости рекомендованы те же режимы химиотерапии в такой же последовательности, как и для лечения саркомы Юинга [109, 130].