1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причиной развития любой формы ВДКН являются патогенные варианты генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола.

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена патогенными вариантами в гене CYP21 (CYP21A2), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6p21.3). Описано более 200 патогенных вариантов CYP21A2. Большинство (75 - 80%) из них приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), в то время как всего 20 - 25% приходится на крупные мутации - делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют более редкие спорадические патогенные варианты.

В большинстве случаев дефицита 21-гидроксилазы отмечается наличие фенотип-генотипической корреляции. Так, патогенные варианты, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0 - 2% - к классическим формам. Однако необходимо помнить, что одни и те же патогенные варианты могут приводить к разным фенотипическим проявлениям (табл. 1) [1, 2, 3, 4].

Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых патогенных вариантов гена CYP21 при различных формах ВДКН.

В случае компаунд-гетерозиготных состояний клиническая картина чаще определяется более "легким" патогенным вариантом. В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те патогенные варианты, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых могут проявляться в виде простой вирильной формы (табл. 2).

Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ [4].

Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие патогенных вариантов гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме (8q21-q22). В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93% идентичностью. 1 типа (CYP11B1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Именно дефицит фермента 1 типа приводит к развитию гипертонической формы ВДКН. Наиболее частый патогенный вариант в гене CYP11B1 - R448H.

Изолированный дефект второй изоформы (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится.

Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (рис. 1а, 1б, 1в) [1, 2, 4].

Рисунок 1а. Схема стероидогенеза

Примечания. P450scc (CYP11A1) - 20,22-десмолаза, или "фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина" (scc - от англ. side chain cleavage); StAR - стероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) - ; P450c17 + b5 - 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; - 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; - 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) - 21-гидроксилаза; (CYP11B1) - ; - 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) - альдостеронсинтаза; ДГЭА - дегидроэпиандростерон; - 5-альфа-редуктаза 2.

Рисунок 1б. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (P450c21).

Примечания. P450scc (CYP11A1) - 20,22-десмолаза, или "фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина" (scc - от англ. side chain cleavage); StAR - стероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) - ; P450c17 + b5 - 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; - 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; - 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназа; - 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) - 21-гидроксилаза; (CYP11B1) - ; - 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) - альдостеронсинтаза; ДГЭА - дегидроэпиандростерон; - 5-альфа-редуктаза 1; - 5-альфа-редуктаза 2.

Рисунок 1в. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (в сокращенном виде).

При ГФ ВДКН (дефицит , ) патогенез аналогичен дефициту 21-гидроксилазы. Главным отличием является то, что при ГФ блок располагается ниже, при этом нарушается конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон. Именно избыток ДОК, обладающего минералокортикоидной активностью, считается основной причиной повышения артериального давления при ВДКН (рис. 2). Также обсуждается возможная роль 18-гидрокси- и 19-оксо-метаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами.

Рисунок 2. Патогенез ВДКН вследствие дефицита .