Минералокортикоиды. Механизм действия и фармакологические эффекты

Минералокортикоиды. Механизм действия и фармакологические эффекты.

Основная функция минералокортикоидов - задержка в организме натрия и поддержание физиологической осмолярности внутренней среды. Главный орган-мишень этих гормонов - почка, где они усиливают активную реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, стимулируя экспрессию гена Na⁺ - K⁺-АТФазы. Кроме того, минералокортикоиды способствуют выделению почками ионов калия, водорода и аммония. Для заместительной терапии минералокортикоидной недостаточности в настоящее время применяется только флудрокортизон.

Фармакокинетика. После приема внутрь флудрокортизон быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C^max флудрокортизона в плазме достигается приблизительно через 2 ч. Связывание с белками плазмы - 42%. Метаболизируется в печени. Выводится почками в виде неактивных метаболитов. T^1/2 из плазмы - 3,5 ч. Легко проходит гистогематические барьеры. T^1/2 - 18 - 36 ч. Незначительная часть экскретируется при лактации.

Особенности применения. Препарат эффективен при приеме внутрь и обладает мощным минералокортикоидным действием, сопоставимым с альдостероном. При беременности может потребоваться увеличение дозы флудрокортизона, поскольку значительно повышается уровень прогестерона - антагониста минералокортикоидных рецепторов. Иногда дозу флудрокортизона приходится увеличивать в летнее время (особенно в условиях жаркого климата) из-за больших потерь с потом натрия и воды (табл. А4).

Побочное действие.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, периферические отеки, гипертрофия левого желудочка сердца, недостаточность кровообращения, гипернатриемия, гипокальциемия, аритмии, брадикардия, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, гиперкоагуляция, тромбозы, облитерирующий эндартериит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, стероидная потеря мышечной массы, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головок бедренной и плечевой костей, патологические переломы длинных трубчатых костей.

Со стороны ЖКТ. Стероидная язва с возможным прободением и кровотечением, панкреатит; метеоризм, язвенный эзофагит, нарушения пищеварения, тошнота, повышение или снижение аппетита, рвота, икота, повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ.

Со стороны кожи: угри, замедленное заживление ран; истончение кожи; петехии и гематомы, эритема, повышенная потливость, аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек, экхимозы, гипер- или гипопигментация, склонность к развитию пиодермии и кандидоза.

Со стороны ЦНС: повышение ВЧД, судороги, головокружение, головная боль, нарушения сна.

Со стороны органов эндокринной системы: вторичная надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарная недостаточность, синдром Кушинга, нарушения менструального цикла; НТГ; манифестация латентного СД и повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах у больных с СД; гирсутизм.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, увеличение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы.

Со стороны психической сферы: мании или делириозный синдром.

Метаболические нарушения: отрицательный азотистый баланс; гипергликемия; глюкозурия, повышенное выведение Ca²⁺, гипокалиемический синдром.

Прочие: анафилактические реакции; увеличение массы тела; маскировка симптомов инфекционных заболеваний; обмороки; развитие или обострение инфекций (появлению этой нежелательной побочной реакции (НПР) способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация); лейкоцитурия; синдром "отмены".

Таблица А4. Взаимодействие флудрокортизона с другими лекарственными средствами

Препарат	Эффекты
Системные глюко- и минералокортикоиды	Повышает эффективность (и токсичность)
Анаболические стероиды, андрогены	Снижает эффективность, увеличивает гепатотоксичность, повышает риск развития периферических отеков, угрей (применять осторожно болезнях печени и сердца)
Сердечные гликозиды и препараты, вызывающие гипокалиемию (диуретики, амфотерицин B)	Усиливает вероятность НПР
Натрийсодержащие препараты	Возрастает риск развития периферических отеков и гипертензии
Ацетилсалициловая кислота и другие НПВП	Повышается риск изъязвления слизистой оболочки желудка
Барбитураты, противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин), рифампицин	Ускоряют метаболизм кортикостероидов (путем индукции микросомальных ферментов) и ослабляют их действие
КГК, содержащие эстрогены	Замедляют метаболизм, увеличивают T_1/2 и усиливают действие флудрокортизона
Антигистаминные препараты	Ослабляют действие флудрокортизона
Антикоагулянты (производные кумарина, индандион, гепарин), стрептокиназа, урокиназа	Взывают снижение, а у некоторых больных - повышение эффективности флудрокортизона
Трициклические антидепрессанты	Могут усиливать психические нарушения, связанные с приемом флудрокортизона (не следует назначать их для лечения данных нарушений)
Эфедрин	Может ускорять метаболизм кортикостероидов (возможна коррекция дозы флудрокортизона)
Пероральные гипогликемические средства и инсулин (возможна коррекция дозы гипогликемических средств)	Ослабляет гипогликемическое действие
Калийсберегающие диуретики, слабительные средства	Ослабляет действие
Иммунодепрессанты	Повышается риск развития инфекции, лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний
Совместное применение с деполяризующими миорелаксантами	Флудрокортизон может способствовать усилению блокады синапсов и приводить к увеличению продолжительности нервно-мышечной блокады за счет гипокальцемии
Применение вакцин, содержащих живые вирусы	Возможна репликация вирусов (развитие вирусных заболеваний) и снижение выработки антител (одновременное применение не рекомендуется)
Другие вакцины в сочетании с флудрокортизоном	Повышают риск неврологических осложнений и снижают выработку антител

Таблица А5. Схема коррекции заместительной терапии при ВДКН

Условие	Действие
Лихорадка	Увеличение дозы гидрокортизона в 2 раза при t 38 °C, в 3 раза при t 39 °C до нормализации (обычно 2 - 3 дня); повышенное употребление электролит-содержащих жидкостей
Гастроэнтерит или травма (прием оральных форм невозможен)	Гидрокортизон* <*> в/м 100 мг в сутки (например, утром 50 мг, днем 25 мг и вечером 25 мг)
Хирургическое лечение (несложное; малоинвазивные процедуры, например эзофагогастродуоденоскопия, экстракция зуба)	Гидрокортизон* <*> в/м 50 - 75 мг в сутки обычно 1 - 2 дня (например, 25 - 50 мг за 15 - 30 минут до вмешательства и 25 мг после вмешательства)
Большое хирургическое вмешательство под общим наркозом, травма, роды или болезнь, которая требует интенсивной терапии	Гидрокортизон* <> 100 мг в/в болюсно, далее непрерывное введение 200 мг в сутки (или по 50 мг каждые 6 ч в/в или в/м); непрерывное введение жидкостей (5% декстроза <*> и 0,9 или 0,45% NaCl) После родов без осложнений - обычно переводят на прием пероральных ГКС в обычных для пациента дозах. При гладком течении послеоперационного периода в первые три дня внутримышечно вводят 100 - 150 мг гидрокортизона в сутки, затем 3 - 5 дней - 75 - 100 мг в сутки, после чего пациента переводят на таблетированные препараты по обычной схеме.
Аддисонический криз	См. текст далее

--------------------------------

<*> гидрокортизона сукцинат натрия

Глюкокортикоиды. Механизм действия и фармакологические эффекты Алгоритм лечения острой надпочечниковой недостаточности при ВДКН [1 - 6, 90 - 94]