3.2. Адъювантная химиотерапия

- Рекомендуется выявлять факторы риска прогрессирования у пациентов со II стадией заболевания с целью определения прогноза и выбора адъювантного лечения [47].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано назначать адъювантную химиотерапию пациентам с раком pT4N0 или pT1-4N+, а также она может быть рекомендована пациентам с раком ободочной кишки pT3N0M0 и факторами неблагоприятного прогноза (низкой степенью дифференцировки, лимфоваскулярной/периневральной инвазией, при проведении операции в условиях кишечной непроходимости/перфорации/перитонита, при операции с неадекватным объемом лимфодиссекции (если изучено < 12 лимфатических узлов), tumor-budding (BD3), уровне РЭА > 5 нг/мл до операции или > 2,5 нг/мл после операции, наличие позитивных смывов с брюшины или наличие циркулирующей опухолевой ДНК после операции) [47].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: необходимо исследование биопсийного (операционного) материала на наличие микросателлитных повторов ДНК методом ПЦР (Определение микросателлитной нестабильности в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР) или иммуногистохимическое исследование на наличие дефицита белков системы репарации неспаренных оснований (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала толстой кишки с применением иммуногистохимических методов) при II стадии болезни с целью определения показаний к адъювантной химиотерапии [47, 71, 72]. При II стадии болезни в случае наличия информации о выявлении в послеоперационном периоде циркулирующей опухолевой ДНК (определенной, методом, доказавшем в проспективном исследовании свое прогностическое значение) рекомендуется рассмотреть назначение адъювантной химиотерапии - 4 - 8 курсов по схеме XELOX или 12 курсов по схеме FOLFOX; при отсутствии в послеоперационном периоде циркулирующей опухолевой ДНК в плазме крови при II стадии болезни (T3N0M0 с клиническими факторами риска) возможно рассмотреть наблюдение [223, 231].

- При раке ободочной кишки pT3N0M0 с единственным фактором неблагоприятного прогноза при неизвестном статусе MSI или при микросателлитной стабильности рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии аналогами пиримидина в монорежиме в течение 6 мес (которые можно применять в различных вариантах: инфузионный (режим de Gramont) или перорально (капецитабин**) (табл. 3) или по схеме XELOX в течение 3 мес. При MSI в случае pT3N0M0 (при лимфоваскулярной инвазии и/или G3) рекомендуется наблюдение. При MSI в случае pT3N0M0 (при изучении менее 12 лимфоузлов (данных по риску прогрессирования при изучении менее 20 лимфоузлов не представлено в литературе), наличии периневральной инвазии, R1 резекции) рекомендуется адъювантная химиотерапия по схеме XELOX в течение 3 мес. При MSS в случае pT3N0M0 и при сочетании с 2 и более неблагоприятными факторами прогноза рекомендуется адъювантная химиотерапия по схеме XELOX в течение 3 мес. или по схеме FOLFOX в течение 6 мес. [12, 47, 71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 3. Режимы применения оксалиплатина** и аналогов пиримидина в лечении колоректального рака

- При раке ободочной кишки pT4N0M0 вне зависимости от статуса MSI рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии по схеме XELOX в течение 3 мес или по схеме FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам со стадией pT1-3N1M0 рака ободочной кишки рекомендуется проводить адъювантную химиотерапию по схеме XELOX в течение 3 мес либо по схеме FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: по результатам объединенного анализа 6 рандомизированных исследований 3-месячная терапия по схеме XELOX (но не FOLFOX) обладает не меньшей эффективностью в отношении 3-летней выживаемости без признаков болезни, чем 6-месячная [73].

- При раке ободочной кишки pN2 или pT4N1 рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии по схеме XELOX или FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: по опубликованным данным, абсолютные различия 5-летней общей выживаемости после 3- и 6-месячной адъювантной химиотерапии не превышают 1% [139]. Поэтому даже при неблагоприятном прогнозе после 4 курсов терапии в режиме XELOX при неудовлетворительной ее переносимости возможно обсуждение с пациентом возможности ее прекращения или, что более оптимально, переход на монотерапию аналогами пиримидинами [164]. Комбинация оксалиплатина** со струйным введением фторурацила** (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но высокой токсичностью (является вариантом выбора при развитии кардиотоксичности при применении капецитабина** или 46-часовых инфузий фторурацила**) (табл. 3). При развитии в процессе химиотерапии симптомов полинейропатии II степени рекомендуется отмена оксалиплатина** и продолжение монотерапии аналогами пиримидина. В адъювантной терапии колоректального рака не должны применяться иринотекан** и таргетные препараты, в частности бевацизумаб**, цетуксимаб**, панитумумаб**, афлиберцепт**, регорафениб**; нет данных и об эффективности иммунотерапии в адъювантном режиме [74, 75]. Выигрыш от добавления оксалиплатина** к аналогам пиримидина у пациентов 70 лет и старше уступает таковому у более молодых пациентов. В связи с этим применение оксалиплатина** в этой возрастной группе решается индивидуально - в зависимости от стадии, сопутствующей патологии и ожидаемой продолжительности жизни. Для понимания рисков развития осложнений 3 - 5 степени при применении комбинаций препаратов и необходимости коррекции доз препаратов у лиц старше 70 лет, желательно проведение комплексной гериатрической оценки (mycarg.org), что позволит повысить качество жизни данных пациентов и преемственность проводимого лечения [140, 141].

- При проведении адъювантной химиотерапии и отсутствии медицинских противопоказаний рекомендуется 1-й курс адъювантной химиотерапии проводить не позднее 8 недель с даты хирургического вмешательства [255].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Оптимальный срок начала адъювантной терапии - в течение 28 дней с момента оперативного лечения в случае отсутствия послеоперационных осложнений. При сроке > 2 мес проведение адъювантной химиотерапии малоэффективно. Если адъювантное лечение не было начато в течение 3 - 4 мес при отсутствии признаков прогрессирования, пациент остается под динамическим наблюдением.