3.3. Паллиативная химиотерапия

- Пациентам со злокачественными опухолями толстой кишки рекомендуется проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствии с общими принципами, изложенными в "Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии" Российского общества клинической онкологии [165].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- У пациентов с нерезектабельными метастазами и малосимптомной первичной опухолью рекомендуется не удалять первичную опухоль [142].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: по результатам проспективных рандомизированных исследований, удаление бессимптомной первичной опухоли при нерезектабельных метастазах не улучшает ни выживаемость без прогрессирования, ни общую выживаемость, однако ухудшает переносимость химиотерапии.

- Рекомендуется у отдельных пациентов с малосимптомным процессом (в объективном состоянии, оцениваемом в 0 - 1 балл по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (приложение Г4)) при невозможности назначения в терапии 1-й линии иринотекана** или оксалиплатина** назначать в качестве 1-й линии монотерапию аналогами пиримидина с добавлением или без добавления таргетных препаратов в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли (табл. 4). При прогрессировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксалиплатина**, а в 3-й линии - иринотекана** в редуцированных дозах [16, 76 - 78]. При MSI возможно назначение в первой линии пембролизумаба**, ниволумаба**, #пролголимаба** в монорежиме или комбинации ипилимумаба** с ниволумабом** [249].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 4. Режимы применения аналогов пиримидина в лечении колоректального рака

Окончание табл. 4

- Пациентам с удовлетворительным соматическим статусом рекомендуются и другие возможные варианты 1-й линии химиотерапии - применение двойных комбинаций препаратов FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI (расшифровка схем представлена в табл. 3 - 6) на протяжении не менее 3 - 4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [16, 79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: терапия оксалиплатином** в монорежиме малоэффективна, он должен применяться в комбинации с аналогами пиримидина. В случае дефектуры кальция фолината**, возможно уменьшить дозу кальция фолината** в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила** (например, FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же вообще исключить из схем, без значимого влияния на их эффективность и переносимость. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима FOLFOXIRI возможно назначение #филграстима** в дозе #300 мкг или #480 мкг или 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов, или пэгфилграстима** - 6 мг п/к, или эмпэгфилграстима** - 7,5 мг п/к и через 24 часа после окончания химиотерапии 1 раз в 15 дней [201, 256, 257].

- У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 - 2) и обширной диссеминацией рекомендуется использование в 1-й линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [16, 79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: если после 1-й линии терапии опухолевый процесс прогрессирует, 2-я линия терапии может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (<= 2 балла по шкале ECOG). При резистентности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве 2-й линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом**, при резистентности к иринотекану** в 1-й линии в режиме FOLFIRI/XELIRI - FOLFOX/XELOX (см. табл. 3, 5) [80]. В случае химиорезистентной опухоли (если заболевание прогрессирует в ходе терапии или в ближайшее время после окончания терапии с включением иринотекана**, оксалиплатина** и аналогов пиримидина) проведение дальнейшей химиотерапии не показано (может быть рассмотрена возможность проведения таргетной терапии). Если прогрессирование заболевания наблюдается в ходе адъювантной химиотерапии или в течение 12 мес после нее, оптимальным вариантом 1-й линии терапии будет режим с применением иринотекана** (FOLFIRI/XELIRI), который по данным поданализов рандомизированных исследований дает лучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI. При прогрессировании на фоне или после терапии 1-й линии по схеме FOLFOXIRI оптимальным режимом 2-й линии является FOLFIRI. При хорошем соматическом статусе возможно рассмотреть и повторное назначение режима FOLFOXIRI.

- У пациентов с MSI в 1-й линии рекомендуется назначить пембролизумаб** или ниволумаб** или #пролголимаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом** [137, 138, 249].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба** - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Уровень убедительности рекомендаций для комбинации ниволумаба** и ипилимумаба** - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Уровень убедительности рекомендаций для монотерапии ниволумаба** и #пролголимаба** - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: у пациентов с мутацией в гене KRAS пембролизумаб** в монорежиме был менее эффективен в 1-й линии, чем у пациентов без мутаций; при применении ипилимумаба** с ниволумабом** данной тенденции отмечено не было. Ввиду риска раннего прогрессирования при монотерапии рака толстой кишки анти-PD1-антителами у пациентов с большим объемом опухолевого поражения следует рассмотреть возможность назначения комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом** или ниволумабом**. Эффективность и безопасность комбинации FOLFOX/XELOX с анти-PD1-антителами в 1-й линии продемонстрирована в рандомизированных исследованиях III фазы при распространенном раке желудка, а также в ретроспективных работах при колоректальном раке [233, 234]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-антителами [167, 223, 224].

Таблица 5. Режимы с применением иринотекана**, таргетных препаратов и иммунопрепаратов в лечении колоректального рака

--------------------------------

<*> Режим характеризуется более высокой, чем FOLFIRI, частотой развития диареи.

Примечание: возможность проведения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией в соответствии с рекомендациями определяется доступностью лекарственных препаратов. В случае дефектуры кальция фолината**, возможно уменьшить дозу кальция фолината** в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила** (например, FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же вообще исключить из схем, без значимого влияния на их эффективность и переносимость.

- Ослабленным пациентам с оценкой состояния > 2 баллов по шкале ECOG рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия аналогами пиримидина с добавлением или без добавления таргетной терапии в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли или симптоматическая терапия; пациентам с MSI можно назначить пембролизумаб** или ниволумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом** [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: пациентам старше 70 лет желательно проведение комплексной гериатрической оценки (mycarg.org), для понимания рисков развития осложнений 3 - 5 степени при применении комбинаций препаратов и необходимости коррекции доз препаратов, что позволит повысить качество жизни данных пациентов и преемственность проводимого лечения.

- Рекомендуется к режимам химиотерапии на основе иринотекана**, оксалиплатина**, фторурацила** и капецитабина** при неоперабельном генерализованном раке толстой кишки рассмотреть возможность добавления МКА: бевацизумаба**, цетуксимаба** или панитумумаба**, что увеличивает продолжительность жизни [16, 81, 117].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в режиме монотерапии бевацизумаб** малоэффективен и не рекомендуется. В случае, когда результат мутационного анализа задерживается, возможно начинать химиотерапию, а в дальнейшем, при получении результата, добавлять таргетный препарат со 2 - 4-го курса. В случае прогрессирования возможно продолжение применения бевацизумаба** со сменой режима (ESMO-MCBS 1 балл - в соответствии со шкалой клинической пользы ESMO препараты делятся на высокий уровень эффективности - 4 - 5 баллов, умеренного уровня 2 - 3 балла, низкого уровня 0 - 1 балл). На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в 1-й и 2-й линиях терапии (ESMO-MCBS 3 балла); добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во 2-й линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во 2-й линии терапии возможно назначение других антиангиогенных МКА - афлиберцепта** (ESMO-MCBS 1 балл) или рамуцирумаба** (ESMO-MCBS 1 балл), которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. Непрямое сравнение данных трех антиангиогенных моноклональных антител позволяют говорить об их схожей эффективности. В связи с чем, с финансовой точки зрения и меньшей токсичности, рекомендуется рассмотреть преимущественное назначение бевацизумаба**. При развитии значимой токсичности возможно продолжать терапию афлиберцептом** или рамуцирумабом** или в сочетании с режимом De Gramont или иринотеканом**. В отличие от бевацизумаба* при неоперабельных метастазах цетуксимаб* или панитумумаб** активны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации в генах RAS, BRAF, отсутствием гиперэкспрессии HER-2/neu, микросателлитно стабильным фенотипом и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки. Цетуксимаб** и панитумумаб** не должны применяться с капецитабином**, режимами FLOX, XELOX, XELIRI, IFL. Самостоятельная активность цетуксимаба** и панитумумаба** позволяет рекомендовать их применение в режиме монотерапии в качестве 3 - 4-й линии (ESMO-MCBS 4 балла). На поздних линиях возможно применение панитумумаба** или цетуксимаба** и в случае правосторонней локализации первичной опухоли при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF. Совместное применение бевацизумаба** и цетуксимаба** или панитумумаба** ухудшает результаты лечения и не рекомендуется. При левосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с анти-EGFR-антителами в первой линии отдается режимам FOLFOX или FOLFIRI (ESMO-MCBS 4 балла при сравнении с химиотерапией и 3 балла при сравнении с комбинациями с бевацизумабом**). При правосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с бевацизумабом** в первой линии отдается режиму FOLFOXIRI (ESMO-MCBS 3 балла) независимо от мутационного статуса генов RAS, BRAF. Цели паллиативной химиотерапии - увеличение продолжительности жизни, уменьшение выраженности симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все 3 активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и аналоги пиримидина), имеют достоверно большую продолжительность жизни. При этом неважно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор неясна оптимальная продолжительность 1-й линии терапии. Возможные варианты:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических явлений;

2) проведение лечения на протяжении 3 - 6 мес с последующим наблюдением и повторным назначением ранее эффективного лечения;

3) применение двойной комбинации в течение не менее чем 3 - 4 мес с последующей поддержкой аналогами пиримидина (стратегия поддерживающей терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом** поддерживающая терапия бевацизумабом** и аналогами пиримидина должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или развития неприемлемых токсических явлений. При использовании комбинации химиотерапии с цетуксимабом** или панитумумабом** также рекомендуется поддерживающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината**, фторурацила** и цетуксимаба** или панитумумаба** или монотерапия МКА до прогрессирования заболевания [26].

На выживаемость пациентов влияет и последовательность назначения таргетной терапии. Так, если в 1-й линии терапии был назначен бевацизумаб**, то во 2-й линии оптимально продолжать антиангиогенную терапию даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF, что дает преимущество в отношении выживаемости в сравнении с таковой у пациентов, которым во 2-й линии назначали цетуксимаб** или панитумумаб** [151, 152]. Если в 1-й линии был назначен цетуксимаб** или панитумумаб**, во 2-й линии оптимально использовать схемы с включением бевацизумаба**, или афлиберцепта**, или рамуцирумаба**. Непрямое сравнение данных трех антиангиогенных моноклональных антител позволяют говорить об их схожей эффективности. В связи с чем, с финансовой точки зрения и меньшей токсичности, рекомендуется рассмотреть преимущественное назначение бевацизумаба**. Продолжение применения цетуксимаба** или панитумумаба** при прогрессировании не улучшает показатели выживаемости пациентов даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF [153]. Исключением являются ситуации, когда анти-EGFR антитела были прекращены в отсутствие прогрессирования болезни [241].

- Во 2-й и последующих линиях терапии при наличии в опухоли MSI рекомендована, если ранее не проводилась, монотерапия ниволумабом** или пембролизумабом** в монорежиме или комбинацией ниволумаба** и ипилимумаба**. Последний вариант характеризуется большей частотой получения объективного ответа, однако данные о сравнении отдаленных параметров выживаемости в научной литературе не представлены [82 - 84]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-антителами [167].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: у пациентов с мутацией в генах RAS пембролизумаб** в монорежиме в рамках рандомизированного исследования показал меньшую эффективность в первой линии в сравнении с пациентами без мутаций; при применении схемы ипилимумамаба** с ниволумабом** данных тенденций отмечено не было. Учитывая возможный риск раннего прогрессирования при применении монотерапии анти-PD-1-антителами при раке толстой кишки, у пациентов с большим объемом опухолевого поражения, возможно рассмотреть назначение комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом** или ниволумабом**. Аналогичные подходы, как при MSI, могут быть рассмотрены при выявлении патогенных мутаций в генах POLD1 и POLE при метастатическом раке толстой кишки.

- У пациентов с функциональным статусом ECOG по шкале 0 - 1 с прогрессированием или непереносимостью на оксалиплатине**, иринотекане** и аналогах фторпиримидинов, бевацизумабе** и анти-EGFR антителах (по показаниям) рекомендуется назначение препарата регорафениба** (ESMO-MCBS 1 балл). Рекомендуется начинать терапию регорафенибом** в следующем режиме: #80 мг/сут р.о. - 1-я неделя, #120 мг/сут р.о. - 2-я неделя, #160 мг/сут р.о. - 3-я неделя, затем - 1 нед перерыв. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата [214].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: шанс достижения длительной ремиссии при применении регорафениба низкий у пациентов с длительностью метастатической болезни менее 18 месяцев, при поражении более 2 органов метастазами, при метастатическом поражении печени, повышенном уровне ЛДГ, при функциональном статусе по шкале ECOG 2 - 4. При наличии перечисленных факторов регорафениб не рекомендуется назначать.

- Во 2-й и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии или амплификации гена Her-2/neu и отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF рекомендовано назначение комбинаций #трастузумаба** и #лапатиниба** или #трастузумаба** и #пертузумаба** (табл. 5) [132, 133].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- В 3-й и последующих линиях терапии рекомендовано повторное назначение режимов химиотерапии с добавлением или без добавления таргетной терапии, которые были эффективны в ранее проведенных линиях лечения [154, 215].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: повторное применение в 3 и последующих линиях бевацизумаба** с зарегистрированными на территории РФ препаратами не имеет достаточной доказательной базы, чтобы рекомендовать данный подход, особенно при мутации в генах RAS. В случае выявления редких транслокаций в генах ALK, RET NTRK1-3, гиперэкспрессии Her-2/neu, назначение соответствующих ингибиторов возможно по результатам врачебной комиссии.

- Рекомендуется при мутациях в гене BRAF в качестве 1-й линии при удовлетворительном состоянии пациента и при отсутствии противопоказаний назначать режим FOLFOXIRI или FOLFOX в комбинации с применением МКА бевацизумаба** или BRAF ингибитор + анти-EGFR-антитела + mFOLFOX6 [58, 155, 245].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: применение режима FOLFOXIRI с бевацизумабом** определяет большую частоту объективных эффектов, но не увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в сравнении с двойными комбинациями с бевацизумабом**. В некоторых ретроспективных работах отмечена его большая эффективность при правосторонней локализации и мутации в гене BRAF. При прогрессировании заболевания в ходе 1-й линии терапии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с использованием афлиберцепта**/бевацизумаба**/рамуцирумаба** [85] или комбинации цетуксимаба** или панитумумаба** с энкорафенибом/#вемурафенибом**/#дабрафенибом** и #траметинибом** [86, 87]. При невозможности назначения анти-EGFR антител, возможно, рассмотреть применение комбинации #вемурафениба** и #кобиметиниба**, что менее предпочтительно. (табл. 6) (мутации в гене BRAF делятся на 3 класса (приложение А5), описываемый подход с таргетной терапией активен при I и II классе мутаций). В случае невозможности назначения химиотерапии в первой линии терапии при мутации в гене BRAF возможно рассмотреть терапию комбинацией цетуксимаба** или панитумумаба** с энкорафенибом/#вемурафенибом**/#дабрафенибом**, с #траметинибом** или без него. В некоторых клинических ситуациях, требующих быстрого достижения объективного ответа, возможно назначение сочетания химиотерапии (иринотекан**, FOLFOX, FOLFIRI) и анти-EGFR-антител с BRAF-ингибиторами. При мутации в гене BRAF 3 класса лечение проводится как при диком типе гена. При сочетании мутации в гене BRAF и MSI предпочтение отдается иммунотерапии - комбинации ипилимумаба** с ниволумабом** или пембролизумабу**/ниволумабу**/#пролголимабу** в монорежиме.

- Длительные (свыше 6 часов) инфузии фторурацила** рекомендовано проводить через центральный венозный доступ с использованием инфузоматов [88].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Таблица 6. Режимы применения препаратов в терапии колоректального рака с мутацией в гене BRAF

Примечание: возможность проведения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией в соответствии с рекомендациями определяется доступностью лекарственных препаратов.