Доказательных исследований по методам профилактики рассеянного склероза не проводилось. Вопросы первичной профилактики являются наиболее значимыми для людей, имеющих высокий риск развития РС, а именно - для родственников пациентов РС первой степени родства, пациентов с клинически изолированным синдромом, радиологически изолированным синдромом, носителями генетических маркеров РС (HLA-DR-1.15). Несмотря на отсутствие обширных исследований, отдельные эпидемиологические работы по методу случай-контроль показывают ассоциацию некоторых факторов риска с высокой частотой развития РС. К таким факторам относятся, курение, недостаток витамина Д, вирусные инфекции, хронический психоэмоциональный стресс.

Вторичная профилактика включает в себя профилактику активности РС (клиническую, радиологическую) и прогрессирования, а также управление рисками на ПИТРС, согласно утвержденному плану. Значимым считается правильное ведение беременности и родов, своевременная вакцинопрофилактика, ограничение инсоляции, диетические рекомендации, своевременная коррекция психоэмоциональных нарушений (особенно депрессии и тревоги) [271, 272].

Проводимая при РС иммуносупрессивная/иммуномодулирующая терапия позволяет сохранять контроль над болезнью, но может повышать риски инфекционных заболеваний, в связи с чем вакцинация становится важной частью ведения пациентов с РС. Доказано, что потенциальная польза вакцинации пациентов с РС как получающих, так и не получающих ПИТРС, существенно превышает возможные риски, а также не повышает риск обострения РС или ухудшения состояния [273].

- Пациента с РС рекомендуется взять на диспансерное наблюдение в рамках специализированной амбулаторной неврологической службы, организованной либо в виде специализированного клинико-диагностического кабинета/отделения или специализированного неврологического центра по оказанию помощи пациентам с демиелинизирующими заболеваниями, с целью эффективного наблюдения и сопровождения [274].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Организация специализированного центра/отделения/кабинета рассматривается экспертами-членами рабочей группы как единственно эффективная мера организации квалифицированной помощи пациентам с РС, а также способ сбора актуальной информации о распространенности заболевания и потребности в терапии ПИТРС, реабилитации и других мероприятиях.

- Пациентам с РС рекомендуется плановый диспансерный осмотр проводить не реже чем 1 раз в 6 месяцев, с целью актуализации типа течения и стадии болезни, оценки прогрессирования, оценки эффективности ПИТРС, оценки безопасности терапии ПИТРС, соблюдения плана управления рисками, корректировки тактики ведения [275, 276].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Осмотр у специалиста по РС не реже 1 раза в 6 месяцев рассматривается экспертами-членами рабочей группы как достаточно эффективная мера для контроля эффективности и переносимости терапии, контроля над течением заболевания.

- Пациентам с РС при появлении новой неврологической симптоматики или значимого ухудшения имеющейся симптоматики длительностью свыше 24 часов рекомендуется проведение неврологического осмотра на предмет наличия обострения. При осмотре проводится объективизация имеющихся жалоб, исключение наличия инфекционного заболевания либо иной причины неврологических нарушений [27, 277].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Ухудшение симптомов РС может возникать по многим причинам, в том числе, в результате инфекционного заболевания. Только осмотр квалифицированного врача-невролога - специалиста по РС - сможет определить причину появления жалоб, зафиксировать обострение или прогрессирование заболевания, а также сделать выводы об эффективности принимаемой терапии ПИТРС.

- Пациентам с РС при первоначальном назначении ПИТРС, а также при любой смене терапии рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный с целью разъяснительной беседы лечащим врачом об ожидаемых результатах терапии, режиме терапии, плану управления рисками. Пациенту должна быть предоставлена информация о рисках и побочных эффектах терапии [27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Информированность пациента важна для повышения комплаенса. Совместное принятие решения о назначении или смене терапии ПИТРС, информирование пациента о рисках и правилах приема ПИТРС, а также о плане управления рисками является необходимым этапом при начале любой терапии ПИТРС, что требует дополнительного времени и повторного визита именно с целью обсуждения и принятия решения.

- При назначении ПИТРС пациенткам с РС рекомендуется проводить беседу о необходимости применения надежных методов контрацепции в течение всего периода терапии ПИТРС и определенное время после окончания терапии (в случае лечения натализумабом**, алемтузумабом**, окрелизумабом**, терифлуномидом**, #митоксантроном**, финголимодом**, озанимодом, кладрибином**, сипонимодом**, дивозилимабом**, офатумумабом) [278 - 281].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Пациентам с РС рекомендуется проведение МРТ головного мозга с контрастированием по следующим показаниям [48, 282]:

- при наличии клинических признаков обострения РС;

- перед началом терапии ПИТРС или при замене ПИТРС;

- после родов через 1 - 3 месяца;

- при отсутствии корректных данных предыдущего исследования (например, пациент начинает наблюдаться в другой клинике, данные МРТ из предыдущей клиники отсутствуют);

- при сомнении и предполагаемом пересмотре диагноза;

- на фоне терапии ПИТРС (через 6 месяцев после начала терапии, по завершении каждого лечебного года терапии);

- на фоне терапии натализумабом** более 2 лет при наличии высокого риска развития ПМЛ (пациенты с высоким индексом антител к JC-вирусу >= 1,5 или предшествующей терапией иммунодепрессантами в анамнезе) каждые 3 - 6 месяцев по сокращенному протоколу [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Динамическое наблюдение пациента с использованием методики МРТ на фоне терапии ПИТРС для определения эффективности получаемой терапии. При анализе данных наблюдения следует учитывать, что начало клинического эффекта препарата обычно отсрочено и наступает (в зависимости от препарата) через 3 - 6 месяцев после начала его использования. Поэтому проведение контрольной МРТ при назначении или замене ПИТРС до срока 6 месяцев нецелесообразно. Проведение МРТ головного мозга в случае замены ПИТРС необходимо для обеспечения безопасности новой терапии и стартовой оценки активности РС.

- Пациентам с РС при выполнении МРТ исследовании рекомендуется оформление структурированного протокола заключения, с целью анализа динамики очагов, оценки эффективности проводимой терапии (Приложение А3.5) [52, 283].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Экспертами-членами рабочей группы однозначно рекомендуется заполнение структурированного протокола заключения, на основе которого лечащий врач может принимать решения о дальнейшей тактике ведения пациента. Без заполнения структурированного протокола заключения услуга проведения МРТ исследования считается не выполненной или выполненной не качественно.

- Выбор тактики ведения беременности и метода родоразрешения у пациенток с РС рекомендуется осуществлять в соответствии с общими рекомендациями ведения беременности и родов по усмотрению лечащего врача-акушера-гинеколога [278, 279].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: при наличии у пациентки с РС нижнего парапареза с выраженной спастичностью целесообразно использовать метод кесарева сечения для предупреждения развития вторичной слабости родовой деятельности [279].

- Пациенткам с РС после родов рекомендуется уделять особое внимание профилактике инфекций и адекватной психокоррекции, наиболее оптимальным сроком возобновления приема ПИТРС является третий месяц послеродового периода при условии полного прекращения грудного вскармливания ребенка (с целью минимизации возможных рисков обострений через 3 месяца после родов) [278, 280].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Пациентам с РС рекомендуется отказаться от курения, с целью предотвращения ухудшения прогноза течения заболевания [284, 285].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Курение связано с большим риском обострений и прогрессирования РС [284, 285]. С целью снижения риска прогрессирования инвалидизации рекомендуется информировать пациентов о пользе и способах отказа от курения.

- Пациентам с РС рекомендуется исследование уровня 25-OH витамина Д в крови в сыворотке крови с последующей коррекцией его уровня до нормальных значений с целью снижения риска ухудшения течения заболевания; в случае невозможности контроля уровня витамина Д необходимо рекомендовать безопасную дозу #колекальциферола** до 4000 МЕ на постоянный прием; необходимо избегать бесконтрольного приема доз, превышающих 10000 МЕ [286].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Низкий уровень витамина Д связан с повышением риска развития РС [286]. Основным ограничением, препятствующим использованию #колекальциферола** в качестве модифицирующей течение РС добавки, является отсутствие контролируемых рандомизированных исследований [286]. Существуют косвенные данные, указывающие на то, что прием #колекальциферола** может снизить частоту обострений, однако эти данные нуждаются в подтверждении [287, 288]. Не известно также влияние приема #колекальциферола** на нейродегенеративный компонент РС и клиническое прогрессирование симптомов.

- При наличии у пациента с РС расстройств мочеиспускания рекомендуется направить пациента к профильному специалисту (врач-уролог, врач-акушер-гинеколог) для исключения сопутствующих заболеваний, приводящих к нарушению тазовых функций, и выполнения УЗИ мочевого пузыря с определением объема остаточной мочи, при необходимости проведения уродинамических исследований для обеспечения безопасности терапии расстройств мочеиспускания [170, 289, 290].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2) для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) для детей

Комментарий: Квалифицированное обследование у профильного специалиста позволит провести дифференциальную диагностику состояния, исключить причины, не связанные с поражением ЦНС и назначить адекватную терапию. Предпочтительнее направлять к специалистам, имеющим опыт в работе с пациентами неврологического профиля - врачам-урологам (нейроурологам).

- При остаточном объеме мочи более 100 мл у пациентов с РС с расстройствами мочеиспускания рекомендуется проведение периодической самокатетеризации (после обучения специалистом) с целью коррекции расстройств мочеиспускания [170, 289].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2) для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) для детей

Комментарий: Объем остаточной мочи, требующий периодической самокатетеризации, достоверно не определен. Необходимо учитывать индивидуальные особенности пациентов.

- У пациентов с РС, получающих инъекционную терапию ПИТРС, с целью профилактики появления и контроля местных НПР терапии (покраснение и отек, зуд, уплотнение, дискомфорт, кровоизлияние, липоатрофия, некроз) рекомендуется [291, 292]:

- при начале терапии интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b** - титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- при наличии технической возможности использовать автоинжектор;

- проконтролировать асептику и антисептику, технику выполнения инъекций пациентом;

- перед инъекцией выдержать препарат при комнатной температуре в течение 20 - 30 минут;

- после инъекции приложить пакет охлаждающий к месту инъекции на 2 - 3 минуты;

- не вводить препарат в имеющиеся уплотнения после предыдущих инъекций;

- в случае подозрения на воспалительные изменения в местах инъекций или некроз - срочно проконсультировать у врача-хирурга.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Данные рекомендации по мнению экспертов-членов рабочей группы позволят снизить риск развития НПР. Дополнительное предоставление наглядной информации в виде раздаточных материалов, буклетов или материалов в сети Интернет поможет повысить информированность пациентов, особенно при нарушениях памяти.

- Пациентам с РС с 18 лет, получающим ПИТРС (интерферон бета-1a** или интерферон бета-1b**), с целью профилактики появления и контроля гриппоподобного синдрома рекомендуется [292]:

- при начале терапии - титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- выполнять инъекцию в вечернее время или перед сном, за исключением лекарственного препаратов пэгинтерферон бета-1a** и сампэгинтерферон бета-1a**, инъекции которых желательно проводить в утренние или дневные часы;

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам с РС с 12 лет, получающим ПИТРС (интерферон бета-1a** или интерферон бета-1b**), с целью профилактики появления и контроля гриппоподобного синдрома рекомендуется [293]:

- при старте терапии - начинать терапию с половины рекомендуемой дозы для взрослых, достигая полной дозы в течение 1 - 3 месяцев;

- выполнять инъекцию в вечернее время или на ночь;

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Данные рекомендации по мнению экспертов-членов рабочей группы позволят снизить риск развития НПР.

- У пациентов с РС, получающих терапию ПИТРС, с целью контроля функции печени рекомендуется определение уровня печеночных ферментов (определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, при необходимости - определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови и определение активности щелочной фосфатазы в крови), исследование уровня общего билирубина в крови и исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови по окончании первого месяца терапии, затем с частотой не менее 1 раза в 3 месяца - для пациентов с РС, получающих терапию интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерферон бета-1a** и интерфероном бета-1b**, глатирамера ацетатом**, диметилфумаратом**, кладрибином**, натализумабом** (для натализумаба** - перед каждым введением препарата), финголимодом**, озанимодом, сипонимодом**, терифлуномидом** (для терифлуномида** - первые 6 месяцев 1 раз в месяц). Пациентам, получающим терапию окрелизумабом**, офатумумабом, дивозилимабом**, рекомендуется контроль анализов каждые 6 месяцев. Пациентам, получающим терапию алемтузумабом**, рекомендуется контроль анализов каждый месяц в течение первого года между лечебными курсами и 4-х лет после проведенной терапии [291, 293, 294, 295]:

- рекомендуется временное приостановление приема препарата с консультацией врача-гастроэнтеролога и направлением в специализированный центр (кабинет) РС в случае, если: [291]

1. уровень АлАТ/АсАТ превышает в 8 раз верхнюю границу нормы (ВГН);

2. уровень АлАТ/АсАТ превышает в 5 раз ВГН на протяжении 2 недель (в 3 последовательных анализах);

3. уровень АлАТ/АсАТ превышает в 3 раза ВГН в сочетании с повышением общего билирубина свыше 2 ВГН;

4. уровень АлАТ/АсАТ превышает в 3 раза ВГН в сочетании с проявлениями тошноты, рвоты, боли и напряжения в правой подреберье, лихорадкой и/или эозинофилией (> 5%);

5. уровень общего билирубина изолированно превышает 2 ВГН в повторных анализах с интервалом в 48 часов.

Для терифлуномида** рекомендуется приостановить прием препарата с приемом врача-гастроэнтеролога первичным (осмотр, консультация) и направлением в специализированный центр (кабинет) РС в случае, если уровень АЛТ/АСТ превышает 3 ВГН, подтвержденный через 2 недели;

- в случае подтверждения лекарственного гепатита на фоне терапии терифлуномидом** рекомендуется проведение ускоренного курса выведения препарата #активированным углем в дозе 50 г каждые 12 часов в течение 11 дней (при плохой переносимости ежедневный прием необязателен) [296], дальнейшая терапия - согласно клиническим рекомендация по терапии лекарственного гепатита;

- в случае выявления отклонений уровня АлАТ/АсАТ, превышающих 3 ВГН, но не достигающих критериев отмены, на фоне терапии терифлуномидом** рекомендован еженедельный мониторинг до нормализации показателей, возможно снижение дозы препарата до 1/2 дозы;

- при появлении во время применения препарата сипонимод** симптомов, позволяющих заподозрить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, сыпь с эозинофилией или желтуха и/или темное окрашивание мочи, рекомендуется определить активность ферментов печени и, при выявлении серьезного повреждения печени, препарат следует отменить.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Клиническими исследованиями не определена периодичность выполнения анализов крови и тактика действия в каждом конкретном случае приема терапии ПИТРС. Данные рекомендации по мнению экспертов-членов рабочей группы позволят снизить риск развития и выраженность НПР.

- У пациентов с РС, получающих терапию ПИТРС, с целью контроля функции кроветворения рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) по окончании первого месяца терапии, затем с частотой не менее 1 раза в 3 месяца - для пациентов с РС, получающих терапию интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерфероном бета-1a**, глатирамера ацетатом**, диметилфумаратом**, натализумабом** (для натализумаба** - перед каждым введением препарата), финголимодом**, озанимодом, сипонимодом**, офатумумабом, терифлуномидом** [295, 297] в связи с повышенным риском развития инфекционных осложнений [297, 298].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам на терапии окрелизумабом** рекомендуется выполнение исследований общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) каждые 6 месяцев перед очередным введением препарата [101, 150, 151, 299]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам на терапии алемтузумабом** рекомендуется выполнение исследований общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) ежемесячно в течение первого года между лечебными курсами и 4-х лет после проведенной терапии [292, 300]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам на терапии кладрибином** рекомендуется выполнение исследований общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) через два и шесть месяцев после начала лечения в первый и второй годы терапии [301]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае обнаружения 2 степени токсичности на фоне терапии интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерфероном бета-1a** и интерфероном бета-1b** или глатирамера ацетатом** рекомендуется снизить дозировку препарата до 1/2 дозы с повторным общим (клиническим) анализом крови развернутым через 4 недели, либо мониторировать показатели с периодичность в 2 или 4 недели на усмотрение врача-невролога [337]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае обнаружения 2 степени токсичности на фоне терапии диметилфумаратом**, финголимодом**, сипонимодом** или озанимодом рекомендуется повторить общий (клинический) анализ крови развернутый через 4 недели [338]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае обнаружения 3 или 4 степени токсичности на фоне терапии интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерфероном бета-1a** и интерфероном бета-1b**, глатирамера ацетатом**, терифлуномидом** рекомендуется временно отменить препарат, повторить общий (клинический) анализ крови развернутый в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике [295, 338]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае обнаружения 3 (уровень менее 0,5 x 10⁹/л) или 4 (уровень менее 0,2 x 10⁹/л) степени токсичности по уровню лимфоцитов либо при сохраняющемся уровне лимфоцитов ниже 0,8 x 10⁹/л в течение 6 месяцев на фоне терапии диметилфумаратом** рекомендуется отменить препарат, повторить общий (клинический) анализ крови развернутый в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике [295, 307, 336, 338];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае обнаружения 3 токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,5 x 10⁹/л) на фоне терапии кладрибином** у пациентов с 18 лет рекомендуется проводить активный контроль уровня лимфоцитов до восстановления их нормального числа [301]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае обнаружения 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,2 x 10⁹/л) на фоне терапии финголимодом** рекомендуется временно отменить препарат, повторить общий (клинический) анализ крови развернутый в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике. При достижении уровня лимфоцитов более 0,6 x 10⁹/л можно рассмотреть возможность повторного применения препарата (в зависимости от длительности периода прерывания терапии возможно вновь потребуется мониторинг первой дозы согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата) [295]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае обнаружения 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,2 x 10⁹/л) на фоне терапии сипонимодом** у пациентов с 18 лет рекомендуется модифицировать дозу препарата [302]:

1) В случае приема поддерживающей дозы 2 мг/сут дозу препарата следует уменьшить до 1 мг/сут. При восстановлении абсолютного количества лимфоцитов >= 0,6 * 10⁹/л возможно рассмотреть возобновление лечения препаратом;

2) В случае приема поддерживающей дозы 1 мг/сут терапию препаратом следует временно отменить препарат. При восстановлении абсолютного количества лимфоцитов >= 0,6 * 10⁹/л возможно рассмотреть возобновление лечения препаратом.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае обнаружения 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,2 x 10⁹/л) на фоне терапии озанимодом у пациентов с 18 лет рекомендуется временно отменить препарат, повторить анализ крови в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике. При достижении уровня лимфоцитов более 0,5 x 10⁹/л можно рассмотреть повторное применения препарата (в зависимости от длительности периода прерывания терапии возможно вновь потребуется титрация дозы препарата и мониторинг первой дозы согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата) [303]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае выявления 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,2 x 10⁹/л) на фоне терапии кладрибином** у пациентов с 18 лет рекомендуется рассмотреть вопрос о профилактическом назначении противогерпетической терапии до уменьшения степени лимфопении. При необходимости 2-й годовой курс лечения может быть отложен на срок до 6 месяцев до восстановления приемлемого числа лимфоцитов (более 0,8 x 10⁹/л). В случае, если период восстановления числа лимфоцитов занимает более 6 месяцев, прием кладрибина** должен быть прекращен [301]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Клиническими исследованиями не определена периодичность выполнения анализов крови и тактика действия в каждом конкретном случае приема терапии ПИТРС. Данные рекомендации по мнению экспертов-членов рабочей группы позволят снизить риск развития и выраженность НПР.

- Пациентам с РС и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (остановка сердца в анамнезе, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелое апноэ без получения соответствующего лечения, рецидивирующие обмороки, симптоматическая брадикардия, диагностированное ранее удлинение интервала QT более 500 мсек, другие риски удлинения интервала ОТ), а также пациентам с РС, принимающим лекарственные препараты, которые могут усиливать брадикардию, антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон**, соталол**) перед решением вопроса о назначение лекарственного препарата финголимод**, озанимод, сипонимод** рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный для исключения противопоказаний к терапии и определения наиболее подходящей стратегии мониторинга [304, 305, 309, 311, 315]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии и/или нарушений ритма сердца.

- Пациентам с РС с 18 лет, перед началом терапии сипонимодом** рекомендовано провести определение полиморфизма гена CYP2C9 (цитохром P450, семейство 2, подсемейство С, полипептид 9) семейства цитохромов P-450, с целью определения метаболического статуса пациента, избегания увеличения экспозиции сипонимода** и подбора безопасной дозировки препарата [306].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Пациентам с РС с 18 лет с CYP2C9*2*3 или CYP2C9*1*3 генотипами поддерживающая доза сипонимода** составляет 1 мг в сутки. Пациентам с РС с 18 лет с генотипами CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2 и CYP2C9*2*2 поддерживающая доза сипонимода** составляет 2 мг в сутки. Пациентам с РС с 18 лет, генотипом CYP2C9*3*3 не рекомендуется терапия сипонимодом**.

- У пациентов с РС с 18 лет, получающих диметилфумарат**, с целью профилактики появления и контроля гастроинтестинальных НПР (тошнота, рвота, боли в животе), рекомендуется [90, 307]:

- при начале терапии - титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- принимать препарат вместе с пищей с высоким содержанием жиров;

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- У пациентов с РС, получающих финголимод**, с целью профилактики появления и контроля кардиальных НПР (брадикардия, блокады) рекомендуется проводить мониторинг приема первой дозы препарата в условиях специализированного центра (кабинета) РС [135, 305, 308, 309 - 311].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Перед решением вопроса о назначение лекарственного препарата финголимод** пациент рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный с проведением холтеровского мониторирования сердечного ритма [305, 309, 311].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

При благоприятном решении:

- до приема препарата рекомендуется провести измерение артериального давления и пульса, регистрация электрокардиограммы на предмет наличия противопоказаний к приему первой дозы: 1) ЧСС в покое менее 55 ударов/мин); 2) атриовентрикулярной блокады II и III степени (текущей или в анамнезе), 3) синоатриальной блокады; 4) синдрома слабости синусового узла; 5) удлинения QT (QTc > 470 мс у женщин, QTc > 450 мс у мужчин) [305, 309, 311]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- после приема дозы препарата - каждый час в течение 6 часов рекомендуется провести измерение артериального давления на периферических артериях и исследование пульса; через 6 часов - регистрацию электрокардиограммы [305, 309, 311];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- пациенты могут быть отпущены домой, если соблюдаются все условия: 1) частота пульса выше минимального значения в ходе 6-часового наблюдения, 2) нет симптомов брадикардии (головокружение, усталость, ощущение сердцебиения и т.д.), 3) на ЭКГ нет удлинения QT >= 500 мс, 4) нет признаков впервые выявленной атриовентрикулярной блокады второй или более высокой степени, 5) прошло 6 часов от момента приема первой дозы финголимода** [305, 309, 311];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- если ЧСС через 6 часов после приема финголимода** минимальна, то рекомендуется продлить мониторинг на 2 часа и более, до увеличения ЧСС [305, 309, 311];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- если у пациента ЧСС < 45, QTc > 500 мс, впервые возникшая AB-блокада 2 степени или в любое время AB-блокада 3 степени - рекомендуется продлить мониторинг до 24 часов [305, 309, 311];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- аналогичный мониторинг рекомендуется организовать в случае перерыва в приеме препарата свыше 7 дней [305].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии.

- Пациентам с ВПРС, с 18 лет, планирующим первую дозу сипонимода**, и синусовой брадикардией (ЧСС < 55 уд/мин), AB-блокадой первой или второй степени (Мобитц I), или инфарктом миокарда в анамнезе, или сердечной недостаточностью (пациенты с сердечной недостаточностью I или II степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в анамнезе (если терапия не противопоказана) рекомендуется регистрация электрокардиограммы перед началом терапии, наблюдение в течение 6 часов и повторная регистрация электрокардиограммы через 6 часов после приема первой дозы, с целью выявления признаков и симптомов брадикардии и профилактики появления и контроля кардиальных событий [305, 312, 313].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с ВПРС с 18 лет, после приема первой дозы сипонимода**, при развитии постдозовой брадиаритмии или симптомов, связанных с нарушением проводимости, или при выявлении на ЭКГ, снятой через 6 часов после приема первой дозы, новых признаков AB-блокады второй степени или выше, или увеличения интервала QTc >= 500 мс, рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный [314]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии.

- У пациентов с ВПРС с 18 лет, получающих сипонимод**, с целью профилактики появления и контроля кардиальных НПР в течение первых 5 дней рекомендуется титрация в дозе 0.25 - 1.25 мг согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата с последующим переходом на поддерживающую доза 2 мг перорально в сутки (1 мг/сут для генотипов CYP2C9 2/3 и CYP2C9 1/3) [313].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- У пациентов с РС с 18 лет, планируемых к старту терапии озанимодом, и синусовой брадикардией (ЧСС < 55 уд/мин), AB-блокадой второй степени (типа Мобитц I), или инфарктом миокарда в анамнезе, или сердечной недостаточностью (пациенты с сердечной недостаточностью I или II степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в анамнезе (если терапия не противопоказана) с целью выявления признаков и симптомов брадикардии после приема первой дозы препарата рекомендуется проводить наблюдение в течение 6 часов в условиях специализированного центра (кабинета) РС [315]:

- до приема препарата: провести измерение артериального давления на периферических артериях и исследование пульса, регистрацию электрокардиограммы на предмет наличия противопоказаний к приему первой дозы;

- после приема дозы препарата - каждый час в течение 6 часов необходимо проводить измерение артериального давления на периферических артериях и исследование пульса;

- через 6 часов после приема первой дозы - провести регистрацию электрокардиограммы;

- Дополнительный мониторинг и прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога повторный рекомендованы пациентам, у которых через 6 часов после введения первой дозы препарата отмечается:

- снижение частоты сердечных сокращений составляет менее 45 уд/мин;

- частота сердечных сокращений составляет наименьшее значение после применения дозы препарата, и можно предполагать, что максимальное снижение ЧСС еще не достигнуто;

- наблюдаются признаки вновь возникшей AB-блокады второй степени или выше на ЭКГ через 6 часов после введения дозы;

- интервал ОТс составляет > 500 мсек.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии.

- У пациентов с РС с 18 лет, получающих озанимод, с целью профилактики появления и контроля кардиальных НПР в течение первых 7 дней рекомендуется титрация в дозе 0.23 - 0,46 мг согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата с последующим переходом на поддерживающую дозу 0,92 мг перорально в сутки, начиная с 8-го дня терапии [300, 301] [315].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- У пациентов с РС, получающих натализумаб**, для профилактики появления оппортунистических инфекций (прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия (ПМЛ)) рекомендуется проводить стратификацию пациентов по риску развития ПМЛ и действовать в соответствии с выбранным алгоритмом (Приложение А3.10) [147 - 149, 316].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Несмотря на то, что большинство ПМЛ у пациентов с РС возникли на терапии натализумабом**, следует учитывать, что развитие данной оппортунистической инфекции возможно на фоне терапии финголимодом**, терифлуномидом**, диметилфумаратом**, алемтузумабом**, окрелизумабом**, озанимодом [317].

- У пациентов с РС, получающих терапию интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b**, с целью определения ответа на терапию ПИТРС рекомендуется исследование титра нейтрализующих антител (НАТ) к препаратам интерферона бета-1a** и интерферона бета-1b** в крови через 12 месяцев от начала терапии. У НАТ-негативных пациентов повторный анализ рекомендуется повторять не реже 1 раза в 12 месяцев. У пациентов с положительным, но не высоким титром НАТ рекомендуется повторное выполнение исследования через 3 месяца или исследование активности МхА-протеина. При стойком положительном титре НАТ (дважды подтвержденном) и/или при отсутствии активности МхА-протеина рекомендуется смена терапии. У пациентов с высоким титром НАТ рекомендована смена терапии [318].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Определение клинической значимости выявления НАТ является сложным по нескольким причинам: многие исследования этой проблемы не имели достаточного количества участников, за которыми бы наблюдали в течение достаточно длительного времени; забор образцов для анализа проводился в разное время от начала терапии [318 - 320]. Некоторые пациенты из НАТ-позитивных могут со временем стать НАТ-негативными [321]. Исследование Kappos и соавт. показывает, что определение НАТ в высоком титре через 1 год от начала терапии снижает эффективность терапии препаратами интерферона бета-1a** через 4 года [322]. В исследовании Voort и др. у пациентов с НАТ по сравнению с пациентами без НАТ было отмечено более агрессивное течение РС, характеризующееся сокращением времени до достижения балла EDSS 6,0 и необходимостью эскалации терапии ПИТРС [323]. Рекомендации Goodin с соавт. и Malucchi с соавт. определяют консенсусные значения титров НАТ и тактику терапии в каждом конкретном случае [318, 324].

- У пациентов, получающих окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, дивозилимаб**, с целью профилактики реактивации хронических инфекций рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV-2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови и внутрикожной пробы с туберкулезным аллергеном перед каждым введением препарата [28, 299, 325, 326].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Введение указанных ПИТРС может приводить к реактивации хронических инфекций, что отражено в инструкции по применению данных препаратов. С целью снижения риска терапии всем пациентам рекомендовано выполнение указанных исследований перед началом терапии.

- Пациентам с РС после установления диагноза с целью предотвращения задержки начала терапии ПИТРС рекомендуется оценить вакцинальный статус, риск заражения и последствия перенесенных инфекций для уточнения необходимости и вида вакцинации [273].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: также следует уточнить, переносил ли пациент ранее вакцинопредотвратимые инфекции (например, корь, краснуха, ветряная оспа, эпидемический паротит и др.). При возможности, следует учесть результаты напряженности иммунного ответа к возбудителям вакциноуправляемых инфекций.

В дальнейшем в ходе наблюдения и лечения следует регулярно мониторировать вакцинальный статус пациента, в обязательном порядке - перед назначением иммуносупрессивной терапии.

- Пациентам с РС рекомендуется проведение вакцинации в соответствии с национальным календарем профилактических прививок с целью предотвращения/уменьшения вероятности тяжелого (осложненного) течения инфекций, с учетом периода заболевания и получаемой терапии [273, 327]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Проводимая при РС терапия ПИТРС позволяет сохранять контроль над болезнью, но может повышать риски инфекционных заболеваний, в связи с чем вакцинация становится важной частью ведения пациентов с данной патологией. Доказано, что потенциальная польза вакцинации пациентов с РС как получающих, так и не получающих ПИТРС, существенно превышает возможные риски, а также не повышает риск обострения болезни или ухудшения состояния. Пациентам, не получающим ПИТРС, могут применяться любые вакцины в соответствии инструкцией (инактивированные и живые) [273].

- Пациентам с РС при составлении плана вакцинации рекомендуется принимать во внимание особенности эпидемиологической обстановки и иные возможные риски вакциноуправляемых инфекций с целью предотвращения инфекционных заболеваний [273].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: вакцинацию проводят вне периода обострения, после стабилизации состояния.

- Пациентам с РС, получающим или планирующим начать терапию ПИТРС (интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерферон бета-1a**, интерфероном бета-1b**, глатирамера ацетатом**) вакцинацию рекомендуется проводить с соблюдением следующих сроков [273]:

- вакцины (инактивированные) можно вводить в любое время, но желательно не менее, чем за 2 недели до начала лечения, чтобы обеспечить полный иммунный ответ;

- вакцины (живые аттенуированные) следует вводить как минимум за 4 недели до начала лечения (для окрелизумаба** и алемтузумаба**. - за 6 недель до начала лечения;

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Рекомендуемые интервалы для введения живых аттенуированных вакцин [273]:

- Пациентам с РС, получающим терапию ПИТРС (терифлуномид**, диметилфумарат**, кладрибин**, натализумаб** финголимод**, озанимод, сипонимод**, алемтузумаб**, окрелизумаб**, офатумумаб, дивозилимаб**) не рекомендуется в случае планирования вакцинации использовать живые аттенуированные вакцины [273].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с РС с обострением заболевания в случае планирования вакцинации рекомендуется соблюдение следующих условий [273]:

- вакцины (живые аттенуированные) следует вводить не ранее, чем через 1 месяц после окончания терапии обострений РС глюкокортикоидами системного действия;

- вакцины (инактивированные) следует вводить не ранее, чем через 1 месяц после окончания терапии обострений РС глюкокортикоидами системного действия. При необходимости их можно вводить в любое время.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с РС, прекратившим иммуносупрессивные ПИТРС, в случае планирования вакцинации рекомендуется соблюдение следующих условий [273]:

- вакцины (инактивированные) можно вводить в любое время, но предпочтительно после восстановления достаточного иммунного ответа;

- вакцины (живые аттенуированные) следует вводить только после соблюдения интервала безопасности, обеспечивающего восстановление иммунитета.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с РС, получающим иммуносупрессивную терапию ПИТРС, с профилактической целью рекомендуется проведение вакцинации против пневмококковой инфекции следуя рекомендациям по вакцинации иммунокомпрометированных пациентов [273].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациенткам с РС в рамках подготовки к беременности, а также во время беременности с целью предотвращения/уменьшения вероятности тяжелого (осложненного) течения инфекций рекомендуется вакцинация в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, с учетом периода заболевания и получаемой терапии [273, 327].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: общие принципы вакцинации при планировании беременности и во при вынашивании беременности предусмотрены клиническими рекомендациями "Нормальная беременность". Вакцинация в зависимости от периода болезни и получаемой терапии проводится аналогично остальным пациентам с РС. Младенцу, родившемуся от матери с РС, получавшей во время беременности или незадолго до беременности лечение окрелизумабом**, офатумумабом, дивозилимабом**, при возможности, следует провести исследование CD19+ лимфоцитов для определения возможности иммунизации живыми вакцинами.