3.2. Терапия, изменяющая течение РС

- Всем пациентам с РС перед назначением терапии, изменяющей течение РС, рекомендуется установить тип течения и уровень инвалидизации по шкале РШСИ (Приложение Г2) [9].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Всем пациентам с 18 лет с ремиттирующим РС с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов, не соответствующих критериям агрессивного рассеянного склероза, с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС:

Интерферон бета-1a** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [81, 82];

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

Интерферон бета-1b** 0,25 мг подкожно через день [83];

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

Пэгинтерферон бета-1a** (пегилированный интерферон бета) 125 мкг подкожно 1 раз в 14 дней [84 - 86].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

или

Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно или глатирамера ацетат** 40 мг подкожно 3 раза в неделю [83, 87, 88];

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

Терифлуномид** 14 мг перорально 1 раз в сутки [89];

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Или

Диметилфумарат** в начальной дозе 120 мг перорально 2 раза в день, через 7 дней дозу следует увеличить до поддерживающей 240 мг перорально 2 раза в день [89, 90]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

или

Интерферон бета-1a** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [91]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

Сампэгинтерферон бета-1a 240 мкг внутримышечно 1 раз в 14 дней [92, 93]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Раннее назначение терапии ПИТРС способствует снижению риска прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС [86, 94].

- Всем пациентам с 10 до 18 лет с РРС с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов, не соответствующих критериям агрессивного рассеянного склероза, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС:

#Интерферон бета-1a** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [95, 96; 97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

или

#Интерферон бета-1a** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [96, 98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

или

#Терифлуномид** 7 мг 1 раз в день перорально (при весе <= 40 кг) или 14 мг перорально 1 раз в день (при весе > 40 кг) [99 - 101]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

#Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно [96, 102 - 105]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

или

#Диметилфумарат** в начальной дозе 120 мг перорально 2 раза в день, через 7 дней дозу следует увеличить до поддерживающей 240 мг перорально 2 раза в день [101, 106]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности у детей младше 10 лет данные препараты назначаются по решению врачебной комиссии

- Рекомендуется регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проводить оценку эффективности проводимой терапии ПИТРС. Терапию ПИТРС следует считать эффективной в случае наличия оптимального ответа на терапию. [107].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: В исследовании Rotstein с соавт. достижение оптимального ответа через 2 года терапии обладало положительным прогностическим значением в 78.3% в отношении отсутствия прогрессирования инвалидизации через 7 лет [108].

- Пациентам с 18 лет с РРС при субоптимальном ответе на терапию ПИТРС (Приложение А3.7) с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС рекомендуется смена терапии на:

Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней в каждый из двух курсов (год 1 и год 2) без приема препарата в последующие 2 года (год 3 и год 4) [111, 119 - 124]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводится, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц [112, 125, 126]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

Дивозилимаб** в начальной дозе в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 250 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 250 мг препарата, а далее в поддерживающей дозе 500 мг в виде однократной внутривенной инфузии каждые 6 месяцев (первую из последующих доз следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы) [127]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: В расширенной фазе рандомизированного клинического исследования ASCLEPIOS (ALITHIOS) переход с терифлуномида** на офатумумаб привел к снижению: среднегодовой частоты обострений на 71,7%, риска новых/увеличивающихся T2-очагов на 86,6%, Gd (+) контрастных очагов в T1 на 97,4%, снижению риска подтвержденного усиления инвалидизации [112, 125, 126]. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование BCD-132-2 в группу дивозилимаба** 500 мг было включено 24 (33,3%) из 72 пациентов с РС с обострениями с предшествующей терапией ПИТРС, а в рандомизированное двойное слепое двойное маскированное исследование эффективности и безопасности препарата дивозилимаб** (BCD-132-4) с использованием активного препарата сравнения (терифлуномид**) - 67 (39,6%) из 169 пациентов с предшествующей терапией ПИТРС. Одними из критериев включения были: наличие 1 обострения за последний год, а также один выявленный на МРТ очаг, накапливающий контрастное средство, и одно обострение за последние 24 месяца [127, 128].

- Пациентам с 18 лет с агрессивным РРС или с резистентностью к терапии ПИТРС (Приложение А3.7) с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС рекомендуются ПИТРС (Приложение А3.7):

Натализумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 28 дней [129 - 133]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

или

Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день 134 - 135]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

Озанимод 0,23 мг перорально один раз в день в дни 1 - 4, затем 0,46 мг перорально один раз в день в дни 5 - 7, затем 0,92 мг перорально один раз в день в день 8 и далее [117, 118, 137, 138]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

или

Алемтузумаб** 12 мг внутривенно 2 курса терапии (5 инфузий в 1-й год и 3 инфузии во 2-й год) [139 - 141]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

или

Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [142, 143]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней в каждый из двух курсов (год 1 и год 2) без приема препарата в последующие 2 года (год 3 и год 4)) [111, 119, 144]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

#Митоксантрон** 12 мг/м² в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца (предельная относительно безопасная кумулятивная доза - 80 мг/м²) [145].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

или

Дивозилимаб** в начальной дозе в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 250 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 250 мг препарата, а далее в поддерживающей дозе 500 мг в виде однократной внутривенной инфузии каждые 6 месяцев (первую из последующих доз следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы) [127, 128]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводится, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц [112, 146]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам с 10 до 18 лет с агрессивным РРС или резистентностью к ПИТРС с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов рекомендуются ПИТРС (Приложение А3.7):

#Натализумаб** 300 мг внутривенно каждые 4 недели [147 - 150]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

или

Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день (при весе >= 40 кг) или 0,25 мг перорально один раз в день (при весе < 40 кг) [134, 136, 304]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

или

#Окрелизумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев (при весе < 35 кг) или 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев (при весе >= 35 кг) [101, 150, 151]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

или

#Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводится, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц [101, 150, 152, 153]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности у детей младше 10 лет данные препараты назначаются по решению врачебной комиссии

- Пациентам с РС, достигшим уровня РШСИ >= 7,0 баллов, при отсутствии обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ в течение периода не менее 2-х лет не рекомендуется продолжать терапию ПИТРС в связи с недоказанностью эффективности терапии в данной когорте пациентов и существенным повышением рисков побочных эффектов, связанных с терапией ПИТРС [28]. Решение о прекращении терапии ПИТРС должно приниматься только совместно с пациентом.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Исследований клинической эффективности ПИТРС в указанной когорте пациентов не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из анализа естественного течения заболевания. В исследовании Ahrweiller с соавт. показано, что частота обострений снижается на 46% каждые 5 лет после конверсии в ВПРС [154]. Похожие данные получены в исследовании Paz Soldan с соавт., которые показали, что в отобранной ими группе пациентов 91.6% обострений происходило в течение первых 5 лет после конверсии в ВПРС и 95.2% обострений развивалось до достижения возраста 55 лет [155]. При балле РШСИ 6.0 и выше риск обострений и/или активности на МРТ ниже на 50%, поэтому отмена ПИТРС может не сопровождаться существенным риском возобновления клинической и радиологической активности РС [28].

- Пациентам с РС с 18 лет с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов и оптимальным ответом на терапию при использовании ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб), в случае наличия высоких рисков нежелательных побочных реакций (НПР), угрожающих жизни пациента, или при наличии риска развития тяжелой инвалидизации в условиях продолжения данной терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб) с соблюдением рекомендованных периодов перевода при смене терапии и планов управления рисками [107].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС, не проводилось. Существует некоторый положительный опыт смены натализумаба** (в основном, из-за рисков ПМЛ) на окрелизумаб**, алемтузумаб**, финголимод** кладрибин** при соблюдении сроков перевода [156 - 161]. Однако исследование Vollmer с соавт. демонстрирует, что частота обострений может возрастать после смены натализумаба** на финголимод** при продолжительном интервале переключения [162]. В исследовании Alping с соавт. смена натализумаба** на #ритуксимаб** была более эффективной, чем на финголимод** [163].

- У пациентов с РС с 18 лет с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов и отсутствии оптимального ответа на терапию при использовании терапии ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб), при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС, рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб) с соблюдением рекомендованных периодов перевода при смене терапии и планов управления рисками [107].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС, не проводилось. Эксперты-члены рабочей группы рассматривают смену терапии в рамках ПИТРС как способ добиться выполнения критерия оптимального ответа на терапию у пациентов с резистентностью к одному из ПИТРС. Выбор другого ПИТРС должен производиться с учетом спектра нежелательных явлений, предыдущего опыта пациента на терапии ПИТРС, сопутствующих заболеваний и текущей активности заболевания. В рандомизированном клиническом исследовании, а также в расширенной ее фазе (до 4 лет) продемонстрирована эффективность офатумумаба независимо от того, какой ПИТРС (в том числе, натализумаб** и финголимод**) применялся перед включением в исследование [112, 125].

- Пациентам с 18 лет с ВПРС с подтвержденным прогрессированием инвалидизации независимо от наличия/отсутствия обострений с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов, с целью предотвращения и снижения темпов прогрессирования РС, предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга (в случае сохранения активности заболевания) рекомендуются:

Сипонимод** в поддерживающей дозе 2 мг перорально в сутки (1 мг для генотипов CYP2C9 2/3 и CYP2C9 1/3) [115, 164, 165];

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: Безопасность и эффективность сипонимода** не исследовалась у пациентов старше 65 лет. Для обеспечения безопасности пациентов необходимо проведение генотипирования по изоферменту CYP2C9, а также соблюдение плана управления рисками (Приложение Б 4.11) [115].

или

#Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [142, 143, 166].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью. При применении окрелизумаба** у пациентов с ВПРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б 4.9).

или

#Митоксантрон** в дозировке 12 мг/м² в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца в качестве препарата резервной терапии при отсутствии альтернативы в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза - 80 мг/м²) [145]. При применении #митоксантрона** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б 4.5).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам с 18 лет с ВПРС с подтвержденным прогрессированием инвалидизации и сохраняющимися обострениям, при наличии противопоказаний к терапии сипонимодом** или окрелизумабом** с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью замедления темпов прогрессирования РС рекомендуется назначение ПИТРС:

Интерферон бета-1a** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [167],

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

или

Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день; [167],

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: LaMantina с соавт. проанализировали 5 РКИ, в которых 3122 (1829 интерфероны и 1293 плацебо) пациента, получавших лечение интерфероном бета-1a** или интерфероном бета-1b**, соответствовали критериям ВПРС. Включенная популяция была гетерогенной с точки зрения исходных клинических характеристик заболевания, в частности доля пациентов с ВПРС с обострениями колебалась от 72% до 44% [167]. Интерферон бета-1a** или интерферон бета-1b** не снижали риск прогрессирования, сохранявшегося в течение 6 месяцев после трех лет лечения. Анализ установил достоверное снижение риска прогрессирования заболевания через 3 месяца и риска развития новых обострений через три года. Риск развития новых активных очагов в головном мозге со временем снижался, но эти данные были получены в результате единичных исследований МРТ, выполненных в подгруппах пациентов; несмотря на отсутствие влияния на прогрессирование, рентгенологические данные подтверждали влияние на параметры МРТ [167].

- Пациентам с ППРС с 18 лет с уровнем РШСИ <= 6,5 баллов с целью предотвращения темпов прогрессирования РС рекомендуется:

Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [168].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов младше 18 лет и старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью. У пациентов с уровнем РШСИ >= 7,0 баллов эффективность и безопасность окрелизумаба** не исследовалась. При применении окрелизумаба** у пациентов с ППРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б 4.9)