3.3. Лечение первичного миелофиброза

Цели терапии ПМФ:

контроль заболевания: предупреждение прогрессирования, увеличение общей и безрецидивной выживаемости;

облегчение симптоматики, улучшение качества жизни (лечение анемии и других цитопений, уменьшение размеров селезенки, контроль симптомов интоксикации);

предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций [1, 5].

Основные факторы, влияющие на выбор варианта лечения, следующие:

- группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS, MIPSS70, MIPSS70-plus version 2.0);

- наличие и степень выраженности симптомов заболевания;

- возраст больного;

- сопутствующие заболевания;

- наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК. [1, 5, 37, 91, 100, 138].

- Рекомендуется проводить выбор метода лечения с учетом отнесения пациента в группу риска в соответствии с прогностическими индексами (IPSS, DIPSS, DIPSS+) (Приложение Г5, Приложение Г6, Приложение Г7); коморбидности; наличия совместимых по системе HLA доноров и возможности выполнения алло-ТГСК [1, 5, 37, 91, 100, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: низкий и промежуточный-1 риск. Как правило, это пациенты с нормальной или незначительно сниженной концентрацией гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластных клеток в периферической крови, умеренным фиброзом костного мозга. У пациентов этой группы вероятны длительная (7 - 15 лет) продолжительность жизни и низкий риск прогрессирования заболевания с исходом в ОМЛ. Применение агрессивных методов лечения у таких пациентов сопряжено с более высоким риском побочных эффектов, чем риск прогрессирования заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправданно только динамическое наблюдение [91, 100].

При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение 1 - 2 лет от начала заболевания следует обсудить возможность проведения алло-ТГСК. Терапию следует начинать при появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность больного: коррекция анемии препаратами, стимулирующими эритропоэз (АТХ B03XA Другие антианемические препараты) купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикоидами. Быстро прогрессирующая симптоматическая спленомегалия, угроза разрыва селезенки, наличие симптомов общего характера, неэффективность симптоматической терапии служат показаниями для проведения терапии.

В качестве патогенетических средств могут быть рекомендованы ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). У больных группы низкого риска ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK) применяются в случае прогрессирующей и/или сопровождающейся симптомами спленомегалии при неэффективности гидроксикарбамида** и/или интерферонов. У больных из группы промежуточного-1 риска ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK) применяются при наличии симптомов опухолевой интоксикации или прогрессирующей спленомегалии в качестве второй и последующих линий терапии, т.е. при неэффективности гидроксикарбамида**, интерферонов в течение 3 - 6 мес.

Промежуточный-2 и высокий риск (IPSS, DIPSS, DIPSS+). Это больные с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластных клеток, иногда - с тромбоцитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, нередко с хромосомными аберрациями. У данной категории больных в ближайшие годы высокий риск БК. При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии следует обсудить возможность проведения алло-ТГСК. При невозможности планирования алло-ТГСК проводят циторедуктивную и симптоматическую терапию. Преимущественно выбирают препараты в соответствии с клиническими проявлениями заболевания как для улучшения качества жизни, так и для увеличения ее продолжительности. Основной перспективой дальнейшего улучшения результатов лечения у больных, отнесенных в группы промежуточного-2 и высокого риска, является применение ингибиторов янус-ассоциированной киназы (JAK). Назначение ингибиторов янус-ассоциированной киназы (JAK) показано в рамках первой линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или симптомов общего характера в сочетании со значительной спленомегалией. Для этих больных нет других лекарственных средств для быстрого сокращения размера селезенки и улучшения качества жизни [91, 100].

- Рекомендуется проведение алло-ТГСК пациентам с ПМФ с промежуточным-2 или высоким риском по DIPSS (Приложение Г5, Приложение Г6) и DIPSS+ (Приложение Г7), вторичным миелофиброзом, без значимых сопутствующих заболеваний, с удовлетворительным соматическим статусом (в постели пациент проводит меньше 50% времени, может осуществлять весь уход за собой, но не может выполнять никакой рабочей деятельности, не требуется лечение в условиях стационара), при наличии HLA-идентичного родственного или неродственного донора [85 - 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: с учетом крайне неблагоприятного прогноза в этой группе больных могут рассматриваться также альтернативные источники донорских гемопоэтических стволовых клеток (гаплоидентичный или частично совместимый донор).

Больные с низким и промежуточным-1 риском также являются возможными кандидатами на алло-ТГСК. При первых признаках прогрессирования заболевания должен быть решен вопрос о возможности проведения алло-ТГСК. У больных ПМФ из групп низкого и промежуточный-1 риска необходимо выявление мутаций высокого молекулярного риска.

Больные в фазе трансформации в ОМЛ также могут быть кандидатами на алло-ТГСК после проведения индукционной терапии по программе лечения ОМЛ или применением комбинированной терапии гипометилирующими агентами (АТХ L01BC Аналоги пиримидина) и ингибиторами BCL2 (АТХ L01XX Прочие противоопухолевые препараты) [69].

- Рекомендуется перед проведением алло-ТГСК медикаментозная терапия ингибиторами янус-ассоциированной киназы (JAK), а в некоторых случаях спленэктомия у пациентов со значительной спленомегалией с целью улучшения общей и бессобытийной выживаемости [91, 92, 97 - 104].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Влияние спленэктомии на исход алло-ТГСК в настоящее время не вполне ясно и требует дополнительного изучения.

- Рекомендуется назначение терапии всем пациентов с ПМФ группы промежуточного-2 и высокого рисков (IPSS, DIPSS, DIPSS+) с целью сдерживания пролиферации опухолевого клона, контроля показателей крови, профилактики осложнений [99, 100, 138, 139].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: противоопухолевые препараты, как правило, назначают в качестве монотерапии в низких дозах:

Гидроксикарбамид** 10 - 30 мг/кг/сут внутрь;

#Меркаптопурин** 1 - 2 мг/кг/сут внутрь;

#Цитарабин** 10 - 20 мг/м² /сут в/м или в/в, курсом 10 - 14 дней каждый месяц;

- Рекомендуется лечение #интерфероном альфа-2b** 0,5 - 1 млн МЕ п/к 3 раза в неделю, с коррекцией дозы до минимально достаточной для достижения и поддержания клинического эффекта и удовлетворительной переносимости. 2 - 3 млн МЕ/нед, являющейся минимально достаточной для достижения и поддержания клинического эффекта и удовлетворительной переносимости. Дозировка может составлять от 2 - 3 млн МЕ в неделю, до 10 млн МЕ в неделю в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.), длительно, как терапии первой линии у пациентов моложе 60 лет с ранней стадией ПМФ при отсутствии массивной спленомегалии [77, 138, 139].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется применение у пациентов с симптоматической анемией #эпоэтин альфа** или #эпоэтин бета** с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях [94, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: препараты, стимулирующие эритропоэз (АТХ B03XA Другие антианемические препараты), используются для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях. Их применение более эффективно при показателях эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии. Начальной дозой #эпоэтина альфа** или #эпоэтина бета** является 150 МЕ/кг 3 раза в неделю, также возможно введение 40 000 МЕ/кг один раз в неделю [138]. При недостаточном ответе через 1 - 3 месяца доза может быть повышена в 2 раза. При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3 - 4 мес. Вместе с тем с учетом патогенеза заболевания общая эффективность введения эритропоэтина составляет около 56%, а эффект длится в среднем около 1 года [94].

- Рекомендуется руксолитиниб** пациентам с ПМФ из групп низкого и промежуточного-1 риска, с резистентностью к гидроксикарбамиду**, другим противоопухолевым препаратам или интерферонам, а также больным из групп промежуточного-2 и высокого риска, как препарат выбора Приложение Г5, Приложение Г6, Приложение Г7) [97 - 102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: начальная доза препарата зависит от уровня тромбоцитов: по 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с уровнем тромбоцитов 100 - 200 x 10⁹/л; по 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с уровнем тромбоцитов более 200 x 10⁹/л. Максимальная доза составляет по 25 мг 2 раза в сутки. Начальная доза у пациентов с уровнем тромбоцитов 50 - 100 x 10⁹/л - по 10 мг 2 раза в сутки. В первые 4 нед. терапии дозировку не следует менять [97, 100, 140]. Коррекция дозы препарата проводится на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с ПМФ должно быть приостановлено при уровне тромбоцитов менее 50 x 10/л и появлении геморрагического синдрома или при снижении абсолютного числа нейтрофилов до менее 0,5 x 10⁹/л [97 - 100]. После восстановления уровня тромбоцитов и нейтрофилов терапия может быть возобновлена в дозе по 5 мг 2 раза в сутки (Приложение А3, табл. 4, 5), при стабильных показателях и удовлетворительной переносимости доза может быть постепенно увеличена [97 - 100]. Рекомендуется коррекция дозы препарата при снижении числа тромбоцитов менее 125 x 10⁹/л (Приложение А3, табл. 4, 5) [97, 100].

В случае отмены препарата развивается синдром "цитокиновой отдачи", выражающийся в быстром возврате симптомов интоксикации вплоть до системной воспалительной реакции и спленомегалии. В связи с этим требуется постепенная отмена препарата, назначение глюкокортикоидов в низких дозах [100 - 102].

- Рекомендуется федратиниб пациентам с ПМФ при спленомегалии и/или наличии выраженных конституциональных симптомов, непереносимости или резистентности к руксолитинибу** [30].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: к наиболее частым нежелательным явлениям федратиниба относятся: диарея, тошнота, анемия, рвота, утомляемость, тромбоцитопения, запор и др. В качестве наиболее опасного нежелательного явления, отраженного в инструкции по медицинскому применению препарата, зарегистрировано поражение головного мозга (энцефалопатия) [30, 100]. Федратиниб одобрен в Российской Федерации для лечения взрослых больных ПМФ, пост-ИП МФ, пост-ЭТ промежуточного-2 или высокого рисков.

- Рекомендуется хирургическое лечение (СЭ, коррекция проявлений портальной гипертензии) пациентам с прогрессирующей спленомегалией с компрессионным синдромом (неприятные ощущения в брюшной полости, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости), интоксикация, обусловленная большой опухолевой массой, тяжелые гиперкатаболические симптомы, включая кахексию, глубокую анемию, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопению, резистентную к традиционным методам терапии, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва, внепеченочная портальная гипертензия с угрозой кровотечения из желудка и пищевода) [103, 104].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в предоперационном периоде необходима оценка сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, метаболических и гемостатических рисков. После СЭ у 3% больных развиваются осложнения, послеоперационная смертность составляет 9%. Важно отметить, что примерно у 20% больных наблюдается значительный послеоперационный тромбоцитоз, который ведет к увеличению риска тромбоза. Именно по этой причине важна нормализация уровня тромбоцитов до и после СЭ и до 4 - 6 раз в сутки мониторинг показателей клинического анализа крови в раннем послеоперационном периоде. В период после СЭ проводится терапия гидроксикарбамидом**, в случае резистентности к ней - терапия #цитарабином** (10 - 20 мг/м²/сут 10 - 14 дней каждый месяц) [138], #меркаптопурином** (1 - 2 мг/кг/сут) [138], #кладрибином** (5 мг/м² 5 дней) [141, 142], руксолитинибом** [138, 140]. В послеоперационный период в течение 1 недели целесообразен тщательный мониторинг уровня тромбоцитов и коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза). Кроме того, с целью профилактики венозных и послеоперационных тромбозов назначают препараты группы гепарина в профилактических дозах, гепарин натрия** в дозе 500 - 1000 ед/ч, в течение 7 дней [104]. или антагонисты витамина K (варфарин**). Через 1 нед. и 1 мес. после СЭ целесообразно выполнение УЗИ брюшной полости (комплексное) для исключения тромбозов абдоминальных вен.

Отдаленные осложнения, такие как гепатомегалия, лейкоцитоз, БК, являются следствием естественного прогрессирования заболевания. БК после СЭ наблюдается у 10 - 15% больных ПМФ. Это связано с отбором больных (выполнением СЭ у пациентов с более тяжелым течением заболевания и более длительной их выживаемостью благодаря СЭ), а не истинным изменением в биологии заболевания, поскольку нет никаких оснований полагать, что биологические основы заболевания, обусловленные патологической пролиферацией клональных стволовых клеток, претерпевают изменения в результате СЭ [104 - 105].

- Рекомендуется дистанционная лучевая терапия при поражении селезенки у пациентов с ПМФ для контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения, которые могут возникать при длительном течении заболевания в печени и селезенке, в позвоночнике с развитием компрессии спинного мозга, лимфатических узлах, плевре с развитием гидроторакса, брюшине с развитием асцита, коже и других органах [106, 107].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: эффективным является, как правило, применение малых доз (0,5 - 2,0 Гр, разделенных на 5 - 10 сеансов). Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3 - 6 месяцев) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится пациентам, имеющим противопоказания к СЭ.

- Рекомендуется пациентам переливание эритроцитсодержащих сред при наличии анемического синдрома [100, 109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: неотложность и объем трансфузии определяются степенью недостаточности кровообращения, а не уровнем гемоглобина. Целевая концентрация гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должна быть выше 70 г/л, а при наличии сердечно-сосудистой патологии - выше 90 г/л.

- Рекомендуется переливание тромбоконцентрата при уровне тромбоцитов ниже 10 x 10⁹/л или тромбоцитопении с развитием геморрагического синдрома [100, 109, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: показанием к переливанию тромбоконцентрата служит число тромбоцитов ниже 10 - 20 x 10⁹/л или тромбоцитопения с развитием геморрагического синдрома. При наличии повышенного потребления тромбоцитов (лихорадка, инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушения функции печени необходимо поддерживать число тромбоцитов выше 20 x 10⁹/л. При наличии признаков синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания или кровотечении целевое количество тромбоцитов, поддерживаемое с помощью трансфузий, должно быть более 50 x 10⁹/л.

- Рекомендуется пациентам при истинном дефиците железа препараты железа [109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: общий (клинический) анализ крови и контроль показателей обмена железа, в первую очередь исследование уровня ферритина, при лечении целесообразно проводить ежемесячно. Критерием эффективности терапии является повышение уровня гемоглобина до нормы или более чем на 15 - 20 г/л от исходных показателей за месяц лечения. После нормализации уровня гемоглобина для восполнения запасов железа в организме прием препаратов железа целесообразно продолжать около 3 мес. В дальнейшем 1 раз в 3 - 6 мес. необходимо контролировать показатели обмена железа [109].

- Рекомендуется пациентам при хронической посттрансфузионной перегрузке железом терапия деферазироксом** после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной взвеси и более, или при наличии клинических данных, лабораторных (например, при уровне ферритина в крови более 1000 мкг/л), возможно проведение МРТ брюшной полости (печени) в T2 режиме [111].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: длительное использование трансфузий при ПМФ из-за отсутствия в организме активных механизмов выведения железа и ограниченной возможности его депонирования в печени в случае трансфузии 20 - 25 доз приводит к развитию вторичного гемосидероза, характеризующегося интерстициальным накоплением железа в органах и тканях. Наиболее частые клинические проявления гемосидероза связаны с поражением сердца, печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза.

Рекомендуемая начальная суточная доза деферазирокса** составляет 20 мг/кг. У больных, получающих трансфузии эритроцитной массы в количестве более 14 мл/кг в месяц (приблизительно > 4 доз в месяц для взрослых), начальная суточная доза может быть выше - 30 мг/кг. У больных, получающих менее 7 мл/кг эритроцитной массы в месяц (приблизительно < 2 доз крови в месяц для взрослых), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в крови и при необходимости корректировать дозу деферазирокса** каждые 3 - 6 мес., основываясь на изменениях уровня ферритина. Дозу следует корректировать с шагом 5 - 10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препарата в дозе 30 мг/кг (уровень ферритина крови остается на >= 2500 мкг/л) дозу следует увеличить до 40 мг/кг. Дозы более 40 мг/кг не рекомендуются, поскольку опыт применения препарата в этих дозах ограничен. При достижении целевого уровня ферритина (обычно 500 - 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (также с шагом 5 - 10 мг/кг) снижение дозы препарата, чтобы обеспечить поддержание уровня ферритина в крови в целевом диапазоне. Если уровень ферритина в крови существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом** [111].

- Рекомендуется применение глюкокортикоидов в составе комбинированной терапии с иммуномостимуляторами и симптоматической терапией у пациентов с ПМФ с выраженными симптомами опухолевой интоксикации, что у значительной части пациентов приводит к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению общего состояния [4, 97 - 100].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: лихорадка, проливные поты и потеря массы тела часто бывают первыми проявлениями заболевания, беспокоящими больных, и становятся поводом для обращения к врачу значительной части пациентов. Терапия гидроксикарбамидом, как правило, несколько снижает выраженность опухолевой интоксикации, но полностью ее не купирует. Более эффективны глюкокортикоиды и иммуномостимуляторы, а также их комбинации, которые у многих пациентов приводят к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению общего состояния. Наиболее эффективными препаратами, влияющими на уровень провоспалительных цитокинов, в настоящее время являются ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK) [97 - 100].