3.2. Лечение эссенциальной тромбоцитемии

Цели терапии ЭТ: предупреждение тромботических или геморрагических осложнений; минимизация риска прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или бластную трансформацию; контроль симптомов интоксикации; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций [1, 2, 5].

Целевой уровень тромбоцитов у пациентов, получающих терапию должен соответствовать нижней границе нормы - 400 x 10⁹/л [1, 2, 6].

- Рекомендуется профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для всех пациентов с ЭТ с целью устранения факторов риска тромбозов [2, 5, 68, 73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гипергликемии, нормализация веса, адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний снижает риск тромботических осложнений.

- Рекомендуется прием #ацетилсалициловой кислоты** по 75 - 150 мг 1 - 2 раза в день пациентам с ЭТ с сердечно-сосудистыми факторами риска, лейкоцитозом для снижения риска тромботических осложнений [49, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется #клопидогрел** (75 мг/сут) для всех пациентов с ЭТ при непереносимости или противопоказаниях для #ацетилсалициловой кислоты** с целью профилактики тромботических осложнений [1, 2, 49, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется пациентам с ЭТ проведение плановых хирургических вмешательств и лечения у врача-стоматолога после нормализации числа тромбоцитов с целью снижения риска тромбогеморрагических осложнений [1, 2, 5, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: отмена проводимой терапии #ацетилсалициловой кислотой**, #клопидогрелом** должна проходить заблаговременно (за 5 - 7 дней до вмешательства в соответствии с фармакокинетикой применяемого препарата) перед оперативными вмешательствами и продолжена после [1, 2, 5].

- Рекомендуется наблюдение, при необходимости профилактическое назначение #ацетилсалициловой кислоты** 100 мг 1 раз в день, перорально, для пациентов с ЭТ группы низкого риска тромботических осложнений (Приложение Г4) [1, 2, 37, 49, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: пациентам показано наблюдение, циторедуктивная терапия инициируется в следующих случаях:

- тромбоцитоз (тромбоциты > 1000 x 10⁹/л);

- перед плановыми хирургическими вмешательствами;

- прогрессирование заболевания (увеличение количества тромбоцитов > 300 x 10⁹ /л за 3 месяца, появление спленомегалии, симптомов общего характера);

- осложнения (тромбоз или кровотечение) [1, 2, 71].

- Рекомендуется проведение специфической терапии для пациентов с ЭТ группы промежуточного риска (Приложение Г4, Приложение А3, таблица 3) [1, 2, 6, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется для пациентов младше 60 лет из группы промежуточного риска ЭТ первая линия терапии - наблюдение, #интерферон альфа-2b** в начальной дозе 1 - 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю и/или анагрелид и/или #пэгинтерферон альфа-2b** 45 - 90 мкг/нед (начальная доза составляет 0,5 мкг/кг/нед с повышением при необходимости до 2,0 мкг/кг/нед); вторая линия терапии - гидроксикарбамид** в соответствии с инструкцией к препарату и/или анагрелид в соответствии с инструкцией к препарату [51, 58, 60, 71, 78, 81, 138]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1 - 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3 - 10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) [138] до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа [78]; #пэгинтерферон альфа-2b** 45 - 90 мкг/нед [58, 60]

- Рекомендуется для пациентов старше 60 лет из группы промежуточного риска ЭТ первая линия терапии - гидроксикарбамид**; вторая линия терапии - анагрелид, и/или #интерферон альфа-2b** [51, 71, 78, 81, 138]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1 - 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3 - 10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) [138]

- Рекомендуется для пациентов младше 40 лет из группы высокого риска ЭТ первая линия терапии - #интерферон альфа-2b** и/или анагрелид и/или #пэгинтерферон альфа-2b**; вторая линия терапии - гидроксикарбамид** [58, 60, 71, 78, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1 - 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3 - 10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа [78, 138];

#пэгинтерферон альфа-2b** 45 - 90 мкг/нед [58, 60]

#Интерферон альфа-2b** позволяет быстро нормализовать количество тромбоцитов. Общий (полный и частичный) гематологический ответ составил 80%. У большинства больных #интерферон альфа-2b** позволяет уменьшить кожный зуд, опосредованный МПН. Однако нежелательные явления почти у четверти пациентов могут послужить причиной отмены #интерферона альфа-2b** [54, 138]

#Пэгинтерферон альфа-2b** п/к 45 - 90 мкг/нед [58, 60]

Доза #пэгинтерферона альфа-2b** зависит от массы тела (Приложение А3, табл. 3). Его применение позволяет быстро получить гематологический ответ - к 2 месяцам терапии частота полного ответа составила 91% [79]. За все время наблюдения частота полного гематологического ответа была 86%. У пациентов с достигнутым полным гематологическим ответом наблюдалось улучшение в отношении конституциональных симптомов в сравнении с больными с неудачей лечения (p < 0,01). Аллельная нагрузка JAK2 V617F снизилась с 48,97% (0,45% - 74,24%) до 22,1% (0,33% - 65,42%). #Пэгинтерферон альфа-2b** характеризуется удовлетворительной переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Частота тромботических событий составила 2,8% [78 - 80, 138].

- Рекомендуется для пациентов старше 40 лет из группы высокого риска ЭТ первая линия терапии - гидроксикарбамид**; вторая линия терапии - анагрелид и/или #интерферон альфа-2b** и/или #пэгинтерферон альфа-2b** [51, 54, 58, 71, 138]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1 - 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3 - 10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа [78, 138];

#пэгинтерферон альфа-2b** 45 - 90 мкг/нед [58, 60]

Одним из факторов, лимитирующих назначение лечебной дозы препаратов, является развитие нежелательных явлений (в первую очередь, со стороны системы крови). Комбинированная терапия (гидроксикарбамид** + анагрелид, гидроксикарбамид** + #интерферон альфа-2b**) может быть альтернативой при появлении гематологической токсичности. Назначение комбинаций препаратов позволит снизить дозировки и тем самым купировать или предотвратить нежелательные явления (Приложение А3).

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ЭТ.

- Рекомендуется проводить оценку клинико-гематологического ответа всем пациентам с ЭТ, получающим терапию для определения дальнейшей тактики ведения пациента [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ представлены в Приложении Г10.

- Рекомендуется проводить оценку молекулярного ответа у пациентов с ЭТ, получающих терапию при наличии возможности молекулярного мониторинга [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. У части пациентов может быть достигнут и молекулярный ответ (приложение Г9). Однако прогностическая значимость молекулярных ответов неизвестна.

- Рекомендуется получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов исследования пациентам с ЭТ в случае решения вопроса о необходимости смены проводимой терапии, при оценке трансформации в пост-ЭТ МФ [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в рутинной клинической практике трепанобиопсию следует выполнять при появлении признаков прогрессирования заболевания.

- Рекомендуется проведение оценки резистентности/непереносимости гидроксикарбамида** у пациентов с ЭТ в соответствии с критериями ELN с целью своевременной смены терапии [45, 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Критерии резистентности к гидроксикарбамиду**/его непереносимости у больных ЭТ:

- количество тромбоцитов > 600 x 10⁹/л, после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** 2000 мг/день (2500 мг/день у пациентов более 80 кг);

- количество тромбоцитов > 400 x 10⁹/л, количество лейкоцитов < 2,5 x 10⁹/л, при любой дозе гидроксикарбамида**;

- количество тромбоцитов > 400 x 10⁹/л, уровень гемоглобина < 100 г/л, при любой дозе гидроксикарбамида**;

- язвы на голенях или другие токсические проявления, обусловленные гидроксикарбамидом** при любой дозе препарата;

- лихорадка, вызванная приемом гидроксикарбамида**.