3.1. Лечение истинной полицитемии

Цели терапии ИП: предотвращение и лечение тромботических осложнений; контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение массы тела, потливость, лихорадка); сведение к минимуму рисков бластной трансформации и в пост-ИП МФ; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

- Рекомендуется проведение кровопусканий (флеботомий) для поддержания гематокрита в пределах 40 - 45% для всех пациентов с ИП с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений [40, 45].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: кровопускание проводят в стерильных условиях, в процедурном кабинете. Противопоказания: шок, коллапс и другие состояния, сопровождающиеся падением АД, анемия, истощение и резко выраженный склероз мозговых сосудов, тромботические и геморрагические события в анамнезе, пожилой возраст. Объем гемоэксфузии зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250 - 500 мл с последующим восполнением объема циркулирующей крови 0,9% раствором натрия хлорида** либо с предварительной внутривенной капельной инфузией объема жидкости, превышающего планируемый объем кровопускания. Для уменьшения риска и лечения тромбозов на фоне гемоэксфузии возможно внутривенное введение 5000 ЕД гепарина натрия**, в том числе добавление его в инфузию восполняющей жидкости. Кровопускания проводятся через день, пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией - 2 раза в неделю (либо уменьшают объем крови, удаляемой во время процедуры). Основной целью лечения является поддержание гематокрита в пределах 40 - 45%. При принятии решения о сеансах кровопусканий концентрацию гемоглобина не учитывают [46]. Альтернативой кровопусканиям является проведение аппаратного эритроцитафереза.

- Рекомендуется для всех пациентов с ИП прием #ацетилсалициловой кислоты** (75 - 300 мг/сут) с целью профилактики тромботических осложнений [36, 41, 71].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: терапия низкими дозами #ацетилсалициловой кислоты** эффективна для купирования вазомоторных симптомов, связанных с ИП. Вазомоторные симптомы включают головные боли, головокружение, транзиторные неврологические нарушения, появление скотомы, шум в ушах, атипичный дискомфорт в груди, парестезии и эритромелалгию. Эти симптомы обусловлены аномальными взаимодействиями тромбоцитов и эндотелия на малых сосудах. Гистопатологические исследования при эритромелалгии выявили богатые тромбоцитами артериолярные микротромбы с эндотелиальным воспалением и пролиферацией интимы сосудов, сопровождающиеся повышенным потреблением тромбоцитов.

- Рекомендуется прием #ацетилсалициловой кислоты** по 75 - 150 мг 2 раза в день всем пациентам с ИП с сердечно-сосудистыми факторами риска, лейкоцитозом, при неадекватном контроле конституциональных симптомов при однократном приеме препарата для снижения риска тромботических осложнений [49, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется #клопидогрел** (75 мг/сут) для всех пациентов с ИП при непереносимости или противопоказаниях для #ацетилсалициловой кислоты** с целью профилактики тромботических осложнений [1, 2, 48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется купирование модифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска для всех пациентов с ИП с целью снижения риска тромботических осложнений [1, 2, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гипергликемии, нормализация веса, адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний снижает риск тромботических осложнений.

- Рекомендуется назначение аллопуринола** в дозе 100 - 300 мг/сутки или фебуксостата в дозе 80 - 120 мг/сут пациентам с ИП при гиперурикемии. Показанием к проведению терапии аллопуринолом** является повышенный уровень мочевой кислоты, в том числе при отсутствии клинической симптоматики [5, 137].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: назначение препаратов проводится под контролем уровня мочевой кислоты в крови в соответствии с инструкцией.

- Рекомендуется для пациентов с ИП для устранения кожного зуда (как конституционального симптома МПН) лечение антигистаминными средствами системного действия, анксиолитиками, при неэффективности симптоматической терапии - #интерферон альфа-2b** 1 - 5 млн МЕ п/к 3 - 5 р/нед, руксолитиниб**, гидроксикарбамид** [1, 2, 5, 37, 54, 59, 61, 137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: патогенетического средства для лечения кожного зуда (как конституционального симптома МПН) не существует. Проводится симптоматическая терапия.

- Рекомендуется наблюдение, симптоматическая терапия (кровопускания/ЭЦФ, #ацетилсалициловая кислота** 100 мг в день, перорально, длительно) для пациентов с ИП группы низкого риска с целью снижения риска развития тромбогеморрагических осложнений [1, 4, 41, 49, 71, 73].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется медикаментозная терапия для пациентов с ИП группы низкого риска развития тромбогеморрагических осложнений в случаях плохой переносимости кровопусканий/ЭЦФ, частых кровопусканиях (при необходимости проведения гемоэксфузий чаще, чем 1 раз в 3 месяца), признаках прогрессирования болезни (появление конституциональных симптомов, нарастание лейкоцитоза и/или тромбоцитоза), симптоматической или прогрессирующей спленомегалии не обусловленной синдром Бадда - Киари), при тромбоцитозе > 1000 x 10⁹/л [1, 2, 5, 37, 54, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выбор препарата первой линии определяется возрастом (назначение #интерферона альфа-2b** по 0,5 - 5 млн МЕ п/к 3 - 5 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, длительно, предпочтительно молодым пациентам [53, 54, 59, 137, 138, 139]); сопутствующей патологией (#интерферон альфа-2b** следует назначать с осторожностью при аутоиммунных заболеваниях, эпилепсии, депрессии, гидроксикарбамид** следует назначать с осторожностью при базалиоме, катаракте); гидроксикарбамид** противопоказан при беременности (за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск использования препарата), руксолитиниб** зарегистрирован для назначения при резистентности или непереносимости гидроксикарбамида**, возможно назначение по индивидуальным показаниям при резистентности или непереносимости препаратов #интерферона-альфа-2b**, тромботических и/или геморрагических осложнениях, синдроме портальной гипертензии, синдроме Бадда-Киари (Приложение А3, таблица 1) [77].

В настоящее время хорошо известно, что #интерферон альфа-2b** может контролировать уровень гематокрита, размеры селезенки и симптомы опухолевой интоксикации у большинства пациентов с ИП. Терапия #пэгинтерфероном альфа-2b** в дозировке 0,5 мкг/кг (35 мкг/нед) 1 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, позволяет получить гематологические ремиссии в 80% наблюдений, а также снижение аллельной нагрузки JAK2V617F (полная молекулярная ремиссия 5 - 10%) [58, 60, 137, 138, 140]. Однако широкое применение интерферонов ограничивается плохой переносимостью. Побочные эффекты были зарегистрированы у 96% пациентов, 22% прекратили лечение по причине нежелательных явлений.

В клиническом исследовании 3 фазы руксолитиниб** показал преимущество в сравнении с гидроксикарбамидом** у больных ИП с непереносимостью или резистентностью к гидроксикарбамиду** [61, 76, 77]. Контроль гематокрита составляет 60% для руксолитиниба** против 20% для гидроксикарбамида**. Контроль над размерами селезенки и конституциональными симптомами был лучше при использовании руксолитиниба**.

Терапия бусульфаном** эффективна у пациентов с ИП. У 65 пациентов с ИП, у которых заболевание было диагностировано до 60 лет, получавших бусульфан**, медиана выживаемости составила 19 лет. Только у 2 пациентов (3,5%) на терапии только бусульфаном**, развился острый лейкоз. Эти цифры были в пределах базового риска, присущего заболеванию, и ничем не отличаются от тех, которые наблюдаются при терапии гидроксикарбамидом** [63].

- Рекомендуется коррекция дозировки руксолитиниба** для лечения пациентов ИП, в случае развития гематологических НЯ с целью купирования осложнений лечения [61, 75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Приложение А3, таблица 2.

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ИП.

- Рекомендуется лечение всех пациентов с ИП продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект (для контроля симптомов интоксикации, размеров селезенки, профилактики тромботических осложнений, увеличения продолжительности жизни) [1, 2, 5, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: истинная полицитемия является хроническим заболеванием, лечение проводится длительное.

- Рекомендуется проводить оценку эффективности и переносимости проводимой терапии у всех пациентов ИП с использованием критериев клинико-гематологического ответа и резистентности/непереносимости гидроксикарбамида** ELN [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. Клиническая значимость цитогенетических, молекулярных, морфологических ответов в настоящее время оценивается в исследованиях (Приложение Г9).

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП.

Полный ответ: гематокрит < 45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза); тромбоциты <= 400 x 10⁹/л, лейкоциты <= 10 x 10⁹/л, нормальные размеры селезенки, нет симптомов заболевания (нарушения микроциркуляции, кожный зуд, головная боль).

Частичный ответ: не соответствует критериям полного ответа, гематокрит < 45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания).

Отсутствие ответа: любой ответ, не соответствующий частичному или полному ответам.

Критерии резистентности и непереносимости гидроксикарбамида**.

1 Необходимость кровопусканий для поддержания гематокрита < 45% после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** >= 2000 мг/день ИЛИ

2 Неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты > 400 x 10⁹/л и лейкоциты > 10 x 10⁹/л) после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** >= 2000 мг/день ИЛИ

3 Невозможность редуцировать массивную спленомегалию (более 10 см ниже реберной дуги при пальпации) на 50% от исходного размера ИЛИ

4. Невозможность облегчить симптомы, вызванные массивной спленомегалией после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** >= 2000 мг/день ИЛИ

5. АЧН < 1,0 x 10⁹/л или тромбоциты < 100 x 10⁹/л или гемоглобин < 10 x 10⁹/л при минимальной дозе гидроксикарбамида**, необходимой для достижения полного или частичного ответа ИЛИ

6. Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная гидроксикарбамидом** (изменения со стороны кожи и слизистых, гастроинтестинальные симптомы, пневмонит, лихорадка) при любой дозе гидроксикарбамида** [65].

- Рекомендуется переход на другую линию терапии в случае неэффективности или непереносимости проводимой терапии [1, 2, 6, 45, 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: вопрос о смене терапии решается индивидуально. В случаях удовлетворительной переносимости и отсутствия побочных эффектов первой линии терапии возможна эскалация дозировки препарата.

- Рекомендуется возмещение дефицита железа всем пациентам с ИП у которых лабораторными методами подтвержден дефицит железа только в случае наличия выраженных клинических признаков тканевого дефицита железа [37, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае дефицита железа, вызванного кровопусканием/ЭЦФ или анемии, развившейся вследствие кровотечений, в исключительных случаях может рассматриваться необходимость терапии препаратами железа. Данную терапию следует проводить при постоянном тщательном мониторинге общего (клинического) анализа крови.