1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология МПН до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, при которой предрасположенность к нему реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к возникновению клона с накоплением дальнейших генетических событий, что сопровождается клональной эволюцией [5, 6].

Мутации в гене JAK2 возникают на уровне гемопоэтических стволовых клеток (клетки-предшественники) [7]. Мутация в 14 экзоне гена JAK2 (JAK2 V617F) выявляется более чем у 90% пациентов с ИП и у 60% с ЭТ или МФ [8, 9]. Мутации в 12 экзоне гена JAK2 были описаны у 2 - 3% пациентов с ИП, причем ведущим морфологическим признаком является пролиферация эритроидного ростка [10].

Мутации в гене, кодирующем рецептор тромбопоэтина (MPL W515L/K), наблюдаются примерно у 5 - 8% всех пациентов с МФ и у 1 - 4% с ЭТ [11].

Мутации в 9 экзоне гена CALR наблюдаются примерно у 20 - 35% всех пациентов с ЭТ и МФ, что составляет 60 - 80% случаев JAK2/MPL-негативных ЭТ и МФ [11 - 13]. Наиболее частыми вариантами мутаций в гене CALR являются делеции 52 пар оснований (тип 1) и вставки 5 пар оснований (тип 2). Отмечено, что мутации в гене CALR 1-го типа чаще встречаются у пациентов с ПМФ, а мутации в гене CALR 2-го типа преимущественно связаны с ЭТ [14].

Мутации в генах, которые участвуют в передаче сигнала (CBL и LNK/SH2B3), модификации хроматина (TET2, EZH2, IDH1/2, ASXL1 и DNM3TA), сплайсинге РНК (SF3B1, SRSF2 и U2AF1) и супрессии опухолей (ген TP53) также могут быть выявлены у пациентов с МПН [15].

Тройной негативный вариант, предполагающий отсутствие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL, встречается примерно у 10% пациентов с ПМФ и является прогностически неблагоприятным [15].

У больных ПМФ с мутациями в гене CALR показатели общей выживаемости (ОВ) лучше, в сравнении с пациентами, у которых определяются мутации JAK2 V617F или MPL W515L/K. Медиана выживаемости была значительно выше у пациентов с мутацией типа 1, чем с типом 2 [14]. Медиана ОВ составила 18 лет у пациентов с мутациями в гене CALR, 9 лет - с мутацией JAK2 V617F или мутацией MPL W515L/K, 3 года - у больных с тройным негативным статусом [17]. В многофакторном анализе, с поправкой на возраст, мутации в гене CALR сохранили свою значимость по сравнению с мутацией JAK2 V617F (p = 0,019) или тройным негативным статусом (p < 0,001). Десятилетняя кумулятивная частота прогрессирования с развитием БК также была ниже (9%) у пациентов с мутациями в гене CALR по сравнению с 19% у больных с мутацией JAK2 V617F, 17% - с мутацией MPL W515L/K и 34% - с тройным негативным заболеванием [17]. У больных ПМФ с мутациями в гене MPL отмечается низкий уровень гемоглобина при постановке диагноза и высокий риск развития трансфузионной зависимости [18].

Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 считаются мутациями высокого молекулярного риска, связаны с худшей ОВ и выживаемостью без БК [19]. Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1, RAS определяют прогноз в отношении ОВ, тогда как мутации в генах ASXL1, SRSF2, TET2, TP53, IDH1/2 являются предикторами риска БК у пациентов с ПМФ [18]. Медиана ОВ у пациентов с хотя бы одной мутацией в прогностически значимых генах (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2) по сравнению с больными, у которых мутации не определяются ни в одном из этих генов, составила 81 против 148 месяцев (p < 0,0001) [20]. Однако изолированные мутации в гене ASXL1 сохраняли свою прогностическую значимость после учета факторов прогноза, включенных в индексы IPSS, DIPSS, DIPSS plus. На показатели ОВ и выживаемости без лейкоза оказывает влияние число выявленных мутаций. Медиана ОВ составила 3 года у пациентов с двумя или более мутациями высокого молекулярного риска по сравнению с 7 и 12 годами у больных с одной мутацией и без мутаций соответственно. Выживаемость без лейкоза была равна 7, 11 лет и 27 лет соответственно [21].

У пациентов с пост-ИП и пост-ЭТ МФ прогностическое значение мутаций в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1, за исключением мутации в гене SRSF2, не установлено [22].

ИП с мутацией в экзоне 12 JAK2 характеризуется более высокой концентрацией гемоглобина, а также низким числом тромбоцитов, лейкоцитов ко времени постановки диагноза по сравнению с ИП с мутацией JAK2 V617F. Риски тромботических осложнений, прогрессирования с развитием пост-ИП МФ, БК не зависят от молекулярного статуса пациента. Однако число летальных исходов значительно выше у пациентов с мутацией JAK2 V617F [23].

ЭТ с мутациями в гене CALR характеризуется более молодым возрастом, преобладанием мужчин, высоким количеством тромбоцитов, низкой концентрацией гемоглобина, меньшим числом лейкоцитов и меньшим риском развития тромботических осложнений, чем ЭТ с мутацией в гене JAK2. В то же время наличие мутаций в гене MPL может быть связано с высоким риском трансформации в пост-ЭТ МФ. У больных ЭТ с мутациями в гене CALR по сравнению с мутациями в гене MPL отмечается низкий риск тромботических осложнений, при аналогичных уровнях гемоглобина, количестве лейкоцитов и тромбоцитов. Мутации в гене CALR не влияют на риск тромботических осложнений, показатели ОВ, прогрессирование заболевания с развитием пост-ЭТ МФ или БК [24].

Широкое использование NGS (секвенирование нового поколения) позволило выявить неблагоприятные мутации в ряде генов у пациентов с ИП и ЭТ, связанные с повышенным риском прогрессирования заболевания с развитием БК [25]. У пациентов с ИП наличие хотя бы одной мутации в генах ASXL1, SRSF2, IDH2 было ассоциировано с худшей ОВ и выживаемостью без МФ, но не оказывало существенного влияния на показатели ОВ без БК [26]. У пациентов с ЭТ мутации в генах SH2B3, IDH2, U2AF1, SF3B1, EZH2, TP53 были идентифицированы как значимые прогностически неблагоприятные факторы в отношении ОВ, выживаемости без МФ и БК. Развитие пост-ЭТ МФ чаще наблюдалось у пациентов с мутациями в генах SF3B1 и IDH1/2, хотя постоянно высокое или стабильное увеличение аллельной нагрузки JAK2 V617F на фоне циторедуктивной терапии было самым значимым предвестником прогрессирования с развитием вторичного МФ [27].