3.3. Рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи II и III стадии и эквивалентом III стадии

- Рекомендуется для определения показаний к назначению адъювантной терапии оценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи после радикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуется использовать классификацию TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра, которая включает основные прогностические факторы (см. подраздел 1.5.2 и раздел 7) [344, 359].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т.е. пациентам со стадиями IIB - III) при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию (Таблица 10), информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения) [54, 223, 345 - 348, 350 - 352, 360 - 363].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Таблица 10. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания для взрослых <3>

--------------------------------

<3> Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии такой возможности.

Примечание. BRAF V600 mut - активирующая мутация в гене BRAF в 600-й позиции экзона 15 с заменой нуклеотида, кодирующего валин, на другую аминокислоту (чаще всего на нуклеотид, кодирующий глутаминовую кислоту). BRAF V600 wild type - "дикий тип" (отсутствие активирующих мутаций V600) гена BRAF.

Комментарий: адъювантная терапия #интерфероном альфа-2b имеет преимущества только у пациентов с изъязвленной первичной меланомой кожи. Назначение #интерферона альфа-2b в адъювантном режиме у пациентов с неизъязвленной первичной опухолью не рекомендуется. Адъювантная терапия МКА-блокаторами PD1 изучается для пациентов с IIB - IIC стадией, продемонстрирован эффект в отношении времени без прогрессирования, однако ее эффект в отношении общей выживаемости к настоящему моменту не представлен [363, 370, 371]. У пациентов с эквивалентом стадии IIIA магнитуда пользы от назначения такой терапии невысока и для такой популяции пациентов альтернативой может служить тщательное динамическое наблюдение [223, 351].

- Для взрослых пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, рекомендовано проводить адъювантное лечение с применением моноклональных антител (далее - МКА), блокирующих взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (далее - МКА-блокаторы PD1) (ниволумаб**). При наличии противопоказаний альтернативой может быть динамическое наблюдение или участие в клинических исследованиях (если таковые имеются) [54, 346 - 348, 350, 352, 360 - 362].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

- Не рекомендуется проводить адъювантную терапию пациентам меланомой кожи группы благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии) [364, 372].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Не рекомендуется проводить адъювантную терапию интерфероном альфа-2a и интерфероном альфа-2b пациентам меланомой кожи, у которых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения адъювантной терапии, превышают ожидаемую пользу [360, 361, 373 - 375].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: учитывая, что проведение иммунотерапии интерфероном альфа-2a или интерфероном альфа-2b сопряжено с известными рисками развития нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу о том, что риск превосходит пользу от назначения терапии интерфероном альфа-2a и интерфероном альфа-2b в следующих случаях (но не ограничивается ими) [360, 373 - 375]:

- психические расстройства, в том числе тяжелая депрессия;

- цирроз печени любой этиологии;

- аутоиммунные болезни;

- выраженная (III - IV степени по CTCAE v. 3.0 [376]) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.);

- беременность или планируемая беременность;

- псориаз;

- неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача.

В связи с этим эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии #интерфероном альфа 2b исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (врача-терапевта, врача-психиатра, врача-дерматовенеролога и т.д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению.

- Рекомендуется начинать адъювантную иммунотерапию пациентам в сроки не позже 3 месяцев с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 3 месяцев, так как при начале адъювантной терапии в более отдаленные сроки ее эффективность не изучена [223, 351, 352, 361].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения #интерферона альфа-2b, потому они не рекомендуются к использованию в рутинной практике [373, 377].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения взрослых пациентов с меланомой кожи [378 - 385].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: по данным многочисленных международных исследований, применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIB - III стадии не приносит клинической пользы и может снижать общую выживаемость.

- Не рекомендуется использовать иммуностимуляторы (группа АТХ - L03AX Другие иммуностимуляторы) или другие интерфероны (в том числе, интерферон гамма**) [386], за исключением #интерферона альфа-2b в адъювантном режиме при меланоме кожи [361, 364, 365].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма** в адъювантном режиме относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения [54].

- При меланоме кожи с высоким риском прогрессирования у лиц моложе 18 лет рекомендуется проводить адъювантную терапию #пембролизумабом** 2 мг/кг каждые 21 день в/в капельно (30 минут) 12 месяцев, информируя пациента (и/или его родителей, законных представителей) о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения по решению врачебной комиссии [387, 388].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: адъювантная терапия меланомы кожи пациентов детского возраста изучена недостаточно: в виду редкости данной болезни у детей крупных рандомизированных исследований современных противоопухолевых препаратов у этой категории пациентов не проводилось. Рабочая группа по разработке и пересмотру клинических рекомендаций рекомендует участие пациентов моложе 18 лет в клинических исследованиях. Исследованным режимом в педиатрической практике в адъювантном режиме к настоящему времени стал #интерферон альфа-2b в различных режимах [347, 348, 389 - 391] (рекомендуемые режимы применения интерферона - см. Таблица 10. "Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания для взрослых") и #пембролизумаб [388]. Назначение иной адъювантной терапии (в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов) возможно консилиумом врачей по жизненным показаниям.