3.4.3. Выбор терапии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене KIT

- У взрослых пациентов с мутацией в гене KIT и ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев в качестве терапии 1-й или последующих линий рекомендована монотерапия МКА-блокаторами PD1 или комбинацией МКА-блокаторов CTLA4 и PD1 [410, 414, 416, 417, 420, 487]. Стандартные режимы применения приведены выше (Таблица 13).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: популяция пациентов с мутацией в гене KIT в опухоли не изучалась отдельно в рандомизированных исследованиях, однако ее следует рассматривать как популяцию больных без мутации в гене BRAF.

- У взрослых пациентов с мутацией в гене KIT и ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев в качестве терапии 2-й или последующих линий рекомендована терапия ИПК KIT #иматинибом**. Лечение #иматинибом** проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных, не купируемых редукцией дозы токсических явлений. Режим применения приведен ниже (Таблица 18) [199, 200].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Таблица 18. Режим применения #иматиниба** при меланоме кожи.

- Оценку эффекта терапии ИПК #иматинибом** рекомендуется проводить не реже 1 раза через каждые 6 - 8 нед. терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (Таблица 9), а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1) [191, 199, 430, 431].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Не рекомендуется проводить терапию #иматинибом** пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене KIT, так как сведения о клинической пользе от применения #иматиниба** у пациентов без активирующей мутации в гене KIT отсутствуют [200, 203, 488, 489].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения #иматиниба** при сохранении удовлетворительного общего состояния взрослого пациента (ECOG 0 - 2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется проводить терапию МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 (в случае, если она не проводилась ранее) [490, 491].

Режимы применения приведены выше (Таблица 13, Таблица 14).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 месяца) #иматинибом** или МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у взрослых пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене KIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0 - 2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [415, 450 - 458, 466]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в выше (Таблица 15). Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК KIT или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене KIT или NRAS всегда, когда это возможно.

- У взрослых пациентов без мутаций в генах BRAF, KIT при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0 - 2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется терапия комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 или монотерапия МКА-блокаторами PD1 [410, 414, 416, 417, 420, 487]. Стандартные режимы применения приведены выше (Таблица 13).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 рекомендуется рассмотреть возможность проведения терапии комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [492] или монотерапию МКА-блокатором CTLA4 [442, 493].

Режимы применения приведены выше (Таблица 13, Таблица 14).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес.) МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у взрослых пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF, и KIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0 - 2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [450 - 458]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены выше (Таблица 15). Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF и KIT всегда, когда это возможно.

- При прогрессировании после адъювантной терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у взрослых пациентов предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4 [449].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: в исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 13% при монотерапии ипилимумабом** до 36% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** [449].

- При прогрессировании после первой линии терапии у больных без мутации в гене BRAF одним из МКА-блокаторов PD1 предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4) [449].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: В исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9% при монотерапии ипилимумабом** до 38% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** у пациентов с без мутации в гене BRAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24% и 19% соответственно [449].

- При прогрессировании на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у взрослых больных с или без мутации в гене BRAF рекомендуется повторное назначение МКА-блокаторов PD1 (или назначение комбинированной терапии МКА-блокаторами PD1 и CTLA4) в случае если соблюдаются 4 условия: 1) контроль над заболеванием (объективный ответ или стабилизация) при первом назначении МКА-блокаторов PD1 составил 6 мес. и более; 2) лечение 2-й (или последующих линий) более не приносит пользы (отмечается прогрессирование заболевания или непереносимость лечения); 3) состояние пациента по шкале ECOG <= 2 или ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес.; 4) имевшиеся ранее нежелательные явления при применении МКА-блокаторов PD1 разрешились (<= 1 степ. по CTCAE v 5.0) И никогда не достигали 4 степ. по CTCAE v 5.0 [494].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- У взрослых пациентов без мутации в гене BRAF (III неоперабельной - IV стадии) во 2 линии после применения иммунотерапии (МКА-блокаторов PD-1 +/- анти CTLA4), учитывая малую эффективность химиотерапии, рекомендуется применение терапии по схеме #ленватиниб** + пембролизумаб** [474 - 476]. Режим применения приводится выше (Таблица 16).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).