3.3. Лечение пациентов с резектабельными метастазами

- Рекомендуется всех пациентов с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе обсуждать совместно врачами-хирургами и врачами-онкологами, имеющими опыт выполнения резекций печени, легких с целью выработки оптимального плана лечения [9, 96].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При генерализованном раке прямой кишки с потенциально резектабельными синхронными метастазами в печени и/или легких рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство (A16.14.036 - A16.14.036.011; A16.09.009 - A16.09.009.011, A16.09.013 - A16.09.015), как только метастазы будут признаны резектабельными, с целью улучшения результатов лечения [128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов возможно добиться при достижении края резекции не менее 1 мм. При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Пациентам, которые ранее получали химиотерапевтическое лечение, хирургическое вмешательство в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (угрозе кишечной непроходимости/кровотечения) на первом этапе проводится хирургическое лечение в объеме удаления первичной опухоли с лимфодиссекцией (A16.19.020 - A16.19.021.014). Радиочастотная аблация (РЧА) (Чрескожная радиочастотная абляция опухолей печени под контролем ультразвукового исследования) метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может применяться как дополнение к резекции для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельно при невозможности хирургического лечения. Альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). Данный вариант стратегии следует выбрать при высоком риске прогрессирования заболевания (например, при высоком риске по классификации Fong или любой другой). После 8-12 недель терапии выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли (A16.14.036 - A16.14.036.011; A16.09.009 - A16.09.009.011, A16.09.013 - A16.09.015, A16.19.020 - A16.19.021.014), а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Добавление моноклональных антител к химиотерапии не показано при резектабельных метастазах, так как может ухудшать отдаленные результаты. Применение локальных методов лечения метастазов (хирургия, радиочастотная абляция, лучевая терапия и т.п.) может рассматриваться как при олигопрогрессировании, так и при олигометастатическом поражении органов и во второй и последующих линиях системного лечения.

- При генерализованном раке прямой кишки с нерезектабельными синхронными метастазами рекомендуется проведение максимально эффективной химиотерапии - применение двойных или тройных комбинаций (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) - задачей которой является достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные [9 - 11, 130]. При MSI - монотерапии анти-PD1 антителами - ниволумабом** или пембролизумабом** в монорежиме или комбинацией ниволумаба** и ипилимумаба** [131 - 133].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Уровень убедительности рекомендаций для ниволумаба или комбинации ниволумаба и ипилимумаба - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при левосторонней локализации первичной в опухоли в случае отсутствия мутации RAS, BRAF, гиперэкспрессии/амплификации Her2neu и MSS возможно добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX (но не XELOX/XELIRI или FLOX) анти-EGFR моноклональных антител (МКАТ), что позволяет увеличить частоту выполнения R0-резекций печени и увеличить продолжительность жизни. При правосторонней локализации первичной опухоли, наличии мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF, гиперэкспрессии/амплификации HER2neu или MSS рекомендуется добавление бевацизумаба к любому двойному режиму химиотерапии (вне зависимости от мутации RAS), что повышает частоту выраженного лекарственного патоморфоза по сравнению только с химиотерапией. Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКАТ, однако более высокая токсичность режима требует осторожности при его назначении. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендуется к рутинному применению в первой линии терапии. Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпанности возможностей системной терапии. Пациенты, у которых ответ на лечение недостаточен для перевода опухоли в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с ней осложнений. При условии хорошего ответа на проводимую терапию проводится повторная оценка резектабельности метастатических очагов.

- При метахронных резектабельных метастазах рака прямой кишки в печени или легких рекомендуется проведение хирургического лечения с послеоперационной химиотерапией двойными (FOLFOX или XELOX) комбинациями препаратов или монотерапией фторпиримидинами [130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Альтернативой данному подходу при наличии неблагоприятных онкологических факторов (например, 3 - 5 балла по шкале Fong) является проведение периоперационной (около 3 мес терапии FOLFOX или XELOX до резекции печени и столько же после нее) химиотерапии.

- При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения R0- или R1-резекции для снижения риска прогрессирования заболевания рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии [130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при исходно резектабельных метастатических очагах альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). Данный вариант стратегии следует выбрать при высоком риске прогрессирования заболевания (например, при высоком риске по классификации Fong или любой другой). После 8 - 12 недель терапии выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. При низком риске прогрессирования заболевания (например, при низком риске по классификации Fong или любой другой, ранее проводимая химиотерапия), возможна опция и наблюдения, если хирургическое удаление метастазов выполнялось на первом этапе. Добавление моноклональных антител (МКА) к химиотерапии при резектабельных метастазах в печени не показано, так как оно может ухудшить отдаленные результаты.

- При потенциально резектабельных синхронных и метахронных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, задачи которой - достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) [9 - 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутации RAS и BRAF, отсутствие гиперэкспрессии или амплификации Her/2, при MSS рекомендуется рассмотреть возможность добавления к химиотерапии (режимы FOLFIRI, FOLFOX, FOLFOXIRI) цетуксимаба** или панитумумаба** [130, 134].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Комбинация FOLFOXIRI с анти-EGFR-антителами характеризуется большей токсичностью и, хотя не во всех исследованиях приводит к повышению частоты объективных ответов, может быть рассмотрена у отдельных пациентов в общем хорошем состоянии, левосторонней локализации первичной опухоли и с потенциально-операбельными метастазами.

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации RAS или BRAF или MSI рекомендовано добавление бевацизумаба** к любому из указанных выше режимов химиотерапии (FOLFOX XELOX или FOLFIRI, XELIRI). Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление бевацизумаба** [134, 135]. После 4 - 6 циклов выполняется повторная оценка резектабельности, при отсутствии прогрессирования - одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее - адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX или монотерапией фторпиримидинами до суммарной продолжительности 6 мес. (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования/невозможности удаления метастатических очагов лечение проводится по принципам, указанным в пункте лечения пациентов с нерезектабельными метастазами [136].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации BRAF с целью повышения вероятности ответа на лечение рекомендовано назначение режима химиотерапии FOLFOXIRI c МКАТ (бевацизумабом**) [9, 134 - 136].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в случае назначения таргетных препаратов, после перевода метастазов в операбельное состояние и выполнения R0-резекции метастатических очагов, проводится химиотерапия до суммарной продолжительности 6 мес. Цетуксимаб**, панитумумаб**, бевацизумаб** и иринотекан** в послеоперационном периоде следует отменить.

При R1/2 резекции возможно продолжение предоперационной комбинации химиопрепаратов и МКА до суммарной продолжительности 6 мес.

- При потенциально резектабельных метастазах при MSI рекомендовано назначение в 1-й линии комбинации ниволумаба** и ипилимумаба** или, при отсутствии мутаций в генах RAS, пембролизумаба** в монорежиме до прогрессирования или перехода опухоли в резектабельное состояние. Также допустима комбинация режимов FOLFOX или XELOX с ниволумабом или пембролизумабом [137 - 139]. Оптимальная продолжительность иммунотерапии после выполнения R0-резекции точно не определена, но при удовлетворительной переносимости рекомендуется продолжать до 1 года с учетом предоперационного этапа [131 - 133].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2) для пембролизумаба и Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4) для комбинации ниволумаба и ипилимумаба.