3.2. Консервативное лечение

Лекарственные препараты, используемые для лечения гипопаратиреоза представлены в таблице 7.

Таблица 7. Лекарственные препараты для лечения гипопаратиреоза (восполнения дефицита кальция, магния).

--------------------------------

<1> - сульфаниламиды, действующие на кортикальный сегмент петли Генле.

<2> - профилактическая доза колекальциферола**, показана при уровне 25(OH)D > 30 нг/мл (75 нмоль/л), в случае дефицита или недостаточности витамина D может потребоваться большая доза препарата.

<3> - в том числе в составе комбинированного препарата "карбонат кальция + колекальциферол**".

<4> - в пересчете на элементарный кальций

<5> - в пересчете на элементарный магний

<**> - препарат входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

- Лекарственная терапия рекомендуется всем пациентам с хроническим гипопаратиреозом с симптомами гипокальциемии и уровнем альбумин-скорректированного кальция менее 2,0 ммоль/л или ионизированного кальция сыворотки крови менее 1,0 ммоль/л. В случае бессимптомного течения хронического гипопаратиреоза и уровнем альбумин-скорректированного кальция между 2,0 ммоль/л и нижней границей референсного диапазона рекомендуется пробная терапия с последующей оценкой общего самочувствия [1, 33, 52, 74, 75, 127].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лекарственная терапия гипопаратиреоза у пациентов с выраженными симптомами гипокальциемии не вызывает сомнений; однако необходимость лечения бессимптомных пациентов с лабораторно подтвержденной легкой гипокальциемией остается открытым вопросом. Точный уровень кальция крови, при котором должна быть инициирована терапия, не определен. Резкое снижение уровня кальция сыворотки крови может спровоцировать развитие симптомов гипокальциемии даже при сохранении лабораторной нормокальциемии. С другой стороны, медленно развивающаяся и длительно существующая выраженная гипокальциемия может не сопровождаться клинической симптоматикой, что скорее всего связано с адаптацией организма к хроническим изменениям кальциевого гомеостаза. У пациентов с сохранной функцией ОЩЖ уровень кальция поддерживается в весьма узком референсном диапазоне. Таким образом, пациентам с бессимптомным течением гипопаратиреоза может быть рекомендовано лечение с целью возможного улучшения их состояния. Если никаких улучшений не произошло после 6 - 12 месяцев терапии, потребность в лечении может быть пересмотрена, особенно при легкой гипокальциемии.

- Пациентам с гипопаратиреозом для достижения компенсации заболевания рекомендуется назначение препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) в сочетании с препаратами кальция [1, 33, 74, 75, 84, 85, 121, 128 - 132].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии:

- Стандартная терапия гипопаратиреоза включает в себя препараты витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) и препараты кальция. Среднетерапевтические дозы кальцитриола** составляют 0,25 - 2,0 мкг/сутки, альфакальцидола** - 1,0 - 4,0 мкг/сутки. Продолжительность гиперкальциемического эффекта кальцитриола** составляет в среднем от 2 до 6 часов, альфакальцидола** - от 6 до 8 часов. Таким образом, для обеспечения стабильного уровня кальция крови требуется их многократный прием в течение суток, особенно при необходимости назначения доз более 1,5 - 2,0 мкг в сутки.

- Для поддержания уровня кальция крови в пределах целевого уровня рекомендуется титрация доз препаратов витамина D и его аналогов, разделение суммарной дозы препарата в 2 - 3 приема. Титрация дозы обычно производится с шагом в 0,5 (или 0,25) мкг для альфакальцидола** и 0,25 мкг для кальцитриола**. Больший шаг изменения доз может потребоваться при выраженных гипо/гиперкальциемии. Рекомендуемый временной интервал для коррекции доз препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) составляет 2 - 3 дня, что обусловлено их фармакокинетикой и как следствие, адекватной оценкой проведенных изменений. При малосимптомном течении и умеренных колебаниях показателей кальциемии лабораторная оценка адекватности скорректированных доз может быть произведена через 7 - 10 дней. Для оценки клинической эффективности подобранной терапии и достижения стабильных значений кальциемии может потребоваться около 2 - 3 месяцев, особенно для пациентов с высокой потребностью в препаратах витамина D и его аналогов.

- Изолированное назначение препаратов кальция патогенетически не оправдано и вызывает лишь кратковременное повышение показателей кальциемии сыворотки крови.

- Пациентам с гипопаратиреозом рекомендуется коррекция питания с высоким потреблением кальцийсодержащих продуктов.

- Для лечения гипопаратиреоза (восполнения дефицита кальция) используются различные препараты кальция. Как правило, применяются препараты, содержащие кальция карбонат (40% элементарного кальция), в том числе в составе комбинированного препарата "кальция карбонат + колекальциферол" в среднесуточных дозах 1 - 3 г (могут быть использованы и более высокие дозы). Также могут быть использованы пищевые добавки кальция цитрата (21% элементарного кальция). При назначении необходимо учитывать особенности фармакокинетики различных препаратов: кальция карбонат лучше всасывается в кислой среде желудка, поэтому более предпочтителен прием вместе с пищей; кальция цитрат рекомендован пациентам с ахлоргидрией или получающих лечение ингибиторами протонного насоса.

- Высокие дозы препаратов кальция могут снизить потребность в витамине D и его аналогах и улучшить контроль за поддержанием целевого уровня фосфора сыворотки крови, связывая фосфаты в кишечнике.

- Для пациентов с хроническим гипопаратиреозом и гиперкальциурией рекомендовано снижение доз препаратов кальция и низко-солевая диета для достижения целевого уровня экскреции кальция [1, 33, 52, 74, 75, 84, 85, 93, 121, 123, 124, 126, 133 - 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Для пациентов с хроническим гипопаратиреозом и гиперкальциурией рекомендована терапия тиазидами (#гидрохлоротиазидом**)/тиазидоподобными диуретиками (#хлорталидон**) для достижения целевого уровня экскреции кальция при условии исключения передозировки препаратами кальция и препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) [1, 33, 52, 74, 75, 84, 85, 93, 121, 123, 124, 126, 133 - 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии:

- Гиперкальциурия является фактором риска развития почечных осложнений при хроническом гипопаратиреозе, в связи с чем уровень суточной экскреции кальция рекомендовано поддерживать в пределах целевого диапазона.

- Гиперкальциурия при нормокальциемии изолированно или в сочетании с гиперфосфатемией может свидетельствовать о наличии передозировки препаратами кальция и препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**). Таким пациентам рекомендовано в первую очередь распределение суточных доз препаратов на 2 - 4 приема, уменьшение доз препаратов кальция и/или препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**).

- При отсутствии эффекта от выполнения диетических рекомендаций и коррекции доз препаратов, рекомендовано использование терапии тиазидами (например, #гидрохлоротиазид**). Снижая экскрецию кальция с мочой, тиазиды способствуют увеличению уровня кальция в сыворотке крови, а также снижению потребности в препаратах кальция и витамина D и его аналогов.

- Рекомендация по использованию #гидрохлоротиазида** и #хлорталидона у пациентов с гипопаратиреозом основана на результатах исследований, демонстрирующих снижение уровня экскреции кальция на фоне их применения. Эффективность тиазидов (#гидрохлоротиазид**) в качестве препаратов, снижающих суточную экскрецию кальция в моче и риски развития кальцификация почек доказаны в нескольких рандомизированных клинических исследованиях, на основании которых выполнен метаанализ (n = 571) (P < 0,0001) [123]. В исследовании Santos F. и соавт. при использовании #гидрохлоротиазида** в дозе 1 - 2 мг/кг/сут у пациентов с хроническим гипопаратиреозом снижение суточной экскреции кальция и кальций/креатининового соотношения наблюдалось с 3,2 +/- 0,8 мг/кг/сут и 0,19 +/- 0,04 до 1,3 +/- 0,6 мг/кг/сут и 0,05 +/- 0,02 соответственно. Таким образом, применение #гидрохлоротиазида** позволяет снизить суточную экскрецию кальция с мочой у данной когорты пациентов [138]. Показано, что использование #хлорталидона у пациентов с гипопаратиреозом также приводит к снижению экскреции кальция. В исследовании Porter R.H. и соавт. было получено, что на фоне приема #хлорталидона снижение суточной экскреции кальция составило со 179 до 88 мг/сут (P < 0,001), при этом средний уровень кальция крови достиг референсного диапазона (с 8,2 мг/дл до 9,3, P < 0,05) (n = 7, продолжительность исследования - 25 месяцев) [126].

- Эффективность использования тиазидов дозозависима, прием должен сочетаться с низко-солевой диетой. Рекомендовано использование тиазидов внутрь дважды в день, начальная доза #гидрохлоротиазида** может составлять 25 - 50 мг в сутки [52, 123 - 125]. Сульфонамиды (#хлорталидон) могут использоваться 1 раз в сутки внутрь в дозе 25 - 200 мг [125, 126]. Продолжительность лечения индивидуальна и зависит от достижения компенсации заболевания и развития побочных эффектов.

- Риск побочных эффектов возрастает при увеличении доз препаратов, потенциальные побочные эффекты следует тщательно контролировать во время лечения, в первую очередь осуществлять контроль электролитного состава крови (исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня магния в крови) и артериального давления.

- Для пациентов с хроническим гипопаратиреозом и гиперфосфатемией рекомендуется низко-фосфатная диета и коррекция доз стандартной терапии с целью достижения нормофосфатемии и профилактики внескелетной кальцификации [47, 74, 75, 121, 139].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: высокий уровень фосфора в сыворотке крови повышает риски внескелетной кальцификации, хотя механизм данных изменений не известен.

- Для коррекции гиперфосфатемии рекомендовано соблюдение диетических рекомендаций по ограничению потребления продуктов, богатых фосфором. Рекомендовано также увеличение дозы препаратов кальция и уменьшение дозы препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) для снижения всасывания фосфора в кишечнике.

- Гиперфосфатемия при нормокальциемии может свидетельствовать о наличии передозировки препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**).

- В свою очередь гиперфосфатемия на фоне гипокальциемии является вторичной по отношению к снижению уровня кальция сыворотки крови и не является показанием к снижению доз препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**), а напротив, к их повышению до достижения нормокальциемии.

- У пациентов с гипопаратиреозом при выявлении сопутствующего дефицита/недостаточности витамина D для его восполнения рекомендуется назначение препаратов нативной формы витамина D (колекальциферол**) в стандартных дозах, как для общей популяции, несмотря на лечение препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) [74, 75, 84, 140, 141].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с гипопаратиреозом, получающих терапию препаратами витамина D и его аналогов, препаратами кальция, поддержание целевого уровня 25(OH)D позволяет реализовать внескелетные "неклассические" эффекты витамина D, а также обеспечить более стойкие показатели кальциемии. Терапия препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) не оказывает влияния на уровень 25(OH)D сыворотки крови. Назначение нативной формы витамина D (колекальциферол**) необходимо для восполнения дефицита/недостаточности витамина D. Дозы колекальциферола**, используемые для коррекции дефицита/недостаточности витамина D, а также поддерживающие дозы не отличаются от рекомендованных для общей популяции. Пациентам с гипопаратиреозом рекомендован контроль фосфорно-кальциевого обмена в период назначения насыщающих доз колекальциферола** для своевременного выявления тенденции к гиперкальциемии и коррекции терапии.

- Не рекомендуется использовать паратиреоидные гормоны и их аналоги (#терипаратид**) для лечения гипопаратиреоза в рутинной клинической практике [75, 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: нормокальциемия у пациентов с гипопаратиреозом может быть достигнута использованием терапии паратиреоидными гормонами и их аналогами (код АТХ: H05AA). В Российской Федерации зарегистрированным препаратом данной группы является #Терипаратид**, используемый для лечения остеопороза. В нескольких исследованиях по использованию препарата в лечении хронического гипопаратиреоза средняя доза составила 37 +/- 2.6 мкг/сут [142 - 145]. Терапия #Терипаратидом** сопровождается снижением доз препаратов кальция и препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) и способствует поддержанию уровня кальция сыворотки крови в пределах целевого уровня. Терапия #Терипаратидом** может улучшить показатели суточной экскреции кальция и качество жизни пациентов, а также снизить риски почечных осложнений. Однако на сегодняшний день не накоплено достаточно знаний о долгосрочных результатах использования данного препарата. В Российской Федерации препараты из группы "Паратиреоидные гормоны и их аналоги (код АТХ: H05AA)" не зарегистрированы по показанию лечения пациентов с гипопаратиреозом. Терапия #Терипаратидом** в режиме 20 мкг 1 - 2 раза в сутки подкожно может быть рассмотрена отдельным пациентам с хроническим гипопаратиреозом при отсутствии компенсации заболевания на фоне больших доз препаратов кальция и витамина D только по решению врачебной комиссии. Длительность терапии определяется индивидуально [142 - 145].

Эффективность и безопасность использования терапии #Терипаратидом** для лечения гипопаратиреоза продемонстрированы в открытом рандомизированном исследовании, продолжительностью 3 года (n = 27, возраст 18 - 70 лет). Пациенты с хроническим гипопаратиреозом были рандомизированы на 2 группы: получающие стандартную терапию (средняя доза кальцитриола** 0,91 +/- 0,2 мкг/сут) и терапию #Терипаратидом** 2 раза в сутки (средняя доза 37 +/- 2,6 мкг/сут (0,5 мкг/кг)). По истечении 3-летнего периода исследования в обеих группах была достигнута компенсация гипопаратиреоза, на фоне лечения #Терипаратидом** отмечено также снижение выраженности гиперкальциурии. Таким образом, терапия #Терипаратидом** показала свою эффективность и безопасность при лечении гипопаратиреоза [142].

Преимущество использования терапии #Терипаратидом** в режиме двукратных инъекций в течение суток по сравнению с однократной инъекцией продемонстрировано в другом рандомизированном исследовании (n = 30, возраст 48.6 +/- 18.4 лет). Это исследование показало, что терипаратид в режиме 20 мкг один раз в день был недостаточен для прекращения приема препаратов кальция и кальцитриола** для поддержания нормальной концентрации кальция в сыворотке. Напротив, для более чем половины пациентов, получавших терипаратид 20 мкг два раза в день, стандартная терапия была отменена. [143].

Другое рандомизированное исследование также показало преимущество использования двукратной инъекции #Терипаратида** в течение суток по сравнению с однократной инъекции у пациентов с гипопаратиреозом (n = 14, возраст 4 - 17 лет). Длительность исследования составила 28 недель. По итогам установлено, что на фоне двукратной инъекции #Терипаратида** в течение суток удается достичь и поддержать целевые показатели кальция в течение суток, а также уменьшить вариабельность суточного профиля кальциемии, с использованием меньшей суточной дозы препарата по сравнению с режимом в 1 инъекцию #Терипаратида** в сутки (доза препарата при режиме дважды в сутки 25 +/- 15 мкг/сут; при однократной инъекции - 58 +/- 28 мкг/сут; P < 0,001) [144].

В настоящее время максимальный период терапии #Терипаратидом** у детей с нехирургическими формами гипопаратиреоза составляет 6,9 +/- 3,1 года (1,5; 10), в средней дозе 0,75 +/- 0,15 мкг/кг/сут. На фоне лечения отмечается значимое снижение потребности в препаратах кальция и препаратов витамина D и его аналогов, положительная динамика маркеров костной резорбции [145].

- Не рекомендуется использование дигидротахистерола в лечении пациентов с хроническим гипопаратиреозом [74, 146 - 149].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: дигидротахистерол - синтетический аналог витамина D, ранее активно применявшийся в комплексной терапии гипопаратиреоза. В соответствии с современными представлениями данный препарат не должен использоваться в лечении хронического гипопаратиреоза. Особенности метаболизма дигидротахистерола (длительный период полувыведения, отсутствие регуляции синтеза активных метаболитов дигидротахистерола по типу обратной связи, высокая биологическая активность) и, как следствие, узкий терапевтический диапазон обуславливают частое развитие гиперкальциемии и ассоциированных с ней нарушений. Дигидротахистерол депонируется в печени, жировой ткани, коже, мышцах и костях, в связи с чем его действие может продолжаться еще в течение 1 - 2 месяцев после прекращения приема. Это обуславливает пролонгированную токсичность препарата. Передозировка дигидротахистеролом приводит к гиперкальциемии; а при длительном ее сохранении - к нарушению функции почек, кардиосклерозу, пневмосклерозу, нефросклерозу. Гиперкальциемия, обусловленная интоксикацией дигидротахистеролом, требует длительной коррекции, выбора более активной тактики лечения.