3.1.1. Консервативное лечение. [Приложение А3]

Консервативное лечение назначается для достижения эутиреоза перед оперативным лечением или проведением курса РЙТ, а также в отдельных группах пациентов - в качестве базового длительного (12 - 24 месяца) курса лечения, который в некоторых случаях приводит к стойкой ремиссии [14, 65 - 66]. Важными условиями планирования длительной антитиреоидной терапии являются готовность пациента следовать рекомендациям врача (комплаентность) и доступность квалифицированной эндокринологической помощи.

Цель лечения: устранение клинических симптомов тиреотоксикоза, стойкая нормализация уровня тиреоидных гормонов и ТТГ. Лечение тиреотоксикоза, обусловленного гиперпродукцией тиреоидных гормонов, начинается с приема антитиреоидных препаратов.

Немедикаментозное лечение. До достижения эутиреоза следует ограничить физическую нагрузку и поступление препаратов йода, отказаться от курения.

- Рекомендуется начинать лечение пациентов с тиреотоксикозом с назначения антитиреоидных препаратов при впервые выявленной манифестной БГ [36, 66, 67] с целью восстановления эутиреоидного состояния.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии. К антитиреоидным препаратам относятся серосодержащие производные имидазола (тиамазол**) и пропилтиоурацила (пропилтиоурацил) [62, 64]. Эти препараты подавляют действие ТПО, ингибируют окисление йода, йодирование ТГ и конденсацию йодтирозинов, в результате чего снижается синтез гормонов ЩЖ. Кроме того, пропилтиоурацил нарушает конверсию Т4 в Т3. Период полувыведения из крови тиамазола** составляет 4 - 6 ч, пропилтиоурацила - 1 - 2 ч. Длительность действия тиамазола** продолжается более суток, пропилтиоурацила - 12 - 24 ч. Тиамазол** является препаратом выбора для всех пациентов, которым планируется проведение консервативного лечения БГ.

- Рекомендуется определение общего (клинического) анализа крови развернутого с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы), а также определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина в крови у пациентов с тиреотоксикозом перед началом антитиреоидной терапии для исключения наличия лейкопении, повреждения печени и последующей безопасной медикаментозной коррекции тиреотоксикоза [68 - 70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется определять общий (клинический) анализ крови развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) у всех пациентов, получающих антитиреоидные препараты, при фебрильных состояниях, фарингите и ангине [66, 67].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется информировать пациентов о потенциальных побочных эффектах антитиреоидных препаратов и необходимости немедленного информирования врача в случае развития у них желтухи, легкой простуды, жидкого стула, темной мочи, лихорадки, фарингита или цистита [70 - 72].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии. Агранулоцитоз является редким (0,06%), но грозным осложнением приема антитиреоидных препаратов [58, 59, 68, 72], крайне редко возникает изолированная тромбоцитопения. До получения результатов анализа крови следует отменить прием антитиреоидных препаратов. При выявлении нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 x 10⁹/л) или агранулоцитоза (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 x 10⁹/л) прием антитиреоидных препаратов не возобновляется. Показана госпитализация. Следует отменить назначенные ранее препараты, вызывающие нейтропению: метамизол натрия, парацетамол, Ко-тримоксазол, производные нитрофурана и т.д. Показано проведение эмпирической терапии антибактериальными препаратами системного действия, внутривенно. Возможно (желательно, но необязательно) применение колониестимулирующих факторов (КСФ): филграстим**; вплоть до достижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5 x 10⁹/л. Контроль общего (клинического) анализа крови проводится ежедневно. Консультация врача-гематолога по показаниям. После нормализации количества нейтрофилов и стабилизации состояния - оперативное лечение или РЙТ.

К другим крайне редким тяжелым побочным эффектам относят острый некроз печени, холестатический гепатит, волчаночноподобный синдром и васкулит, которые могут быть ассоциированы с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [50, 61, 67, 70, 71, 73].

Рутинное периодическое определение общего (клинического) анализа крови на фоне антитиреоидной терапии не показано [67]. Легкие лейкопенические реакции возникают нередко, но они почти всегда транзиторны.

Тиамазол** изначально назначается в дозах: 20 - 30 - 40 мг (на 2 приема), пропилтиоурацил - 200 - 300 - 400 мг (на 3 - 4 приема) в зависимости от тяжести тиреотоксикоза, соответственно. На фоне такой терапии спустя 3 - 4 недели удается достичь нормализации уровней СТ4 и СТ3. Уровень ТТГ может сохраняться ниже нормы в течение 4 месяцев, несмотря на нормальные и даже пониженные концентрации тиреоидных гормонов в крови, поэтому его определение не имеет большого значения в тактике ведения больного в первые месяцы лечения.

После нормализации уровней СТ4 и СТ3 начинают снижать дозу антитиреоидных препаратов.

- Рекомендуется у пациентов, получающих антитиреоидные препараты, через 3 - 4 недели от начала лечения исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови для коррекции дозировки антитиреоидного препарата [53, 62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии. Следует контролировать уровень СТ4 и СТ3 в сыворотке крови, поскольку уровень СТ4 может нормализоваться, несмотря на стойкое повышение СТ3. Уровень ТТГ в сыворотке может оставаться подавленным в течение нескольких месяцев от начала терапии, поэтому исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для мониторинга эффективности проводимого лечения нецелесообразна.

Надо помнить, что быстрое уменьшение дозы тиамазола** до 5 мг в начале лечения часто приводит к декомпенсации тиреотоксикоза. После нормализации уровня тиреоидных гормонов возможен переход на одну из двух схем антитиреоидной терапии [74]: схема "блокируй" - подразумевает монотерапию антитиреоидным препаратом в относительно небольшой дозе (7,5 - 10 мг тиамазола**) под ежемесячным исследованием уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови и уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови. Плюсом этой схемы является назначение относительно небольшой дозы препарата, относительным минусом - менее надежная блокада ЩЖ, в связи с чем приходится часто менять дозу (титрационный режим). Схема "блокируй и замещай" - антитиреоидный препарат (тиамазол**) назначается в большей дозе (10 - 15 - 20 мг/сут) и одновременно, начиная от момента нормализации уровня СТ4 или несколько позже, пациенту назначается #левотироксин натрия** в дозе 25 - 50 мкг в день [53, 112].

Вероятность развития стойкой ремиссии одинакова при использовании схемы "блокируй и замещай" или монотерапии антитиреоидными препаратами [74, 75].

- Рекомендуется назначение бета-адреноблокаторов пациентам с тиреотоксикозом и тахикардией на период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок [76].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии. Бета-адреноблокаторы: пропранолол** (20 - 40 мг каждые 6 ч) или бета-адреноблокаторы более длительного действия (атенолол**/#бисопролол** 2.5 - 5 мг 1 раз в сутки) назначаются для контроля адренергических симптомов, таких как учащенное сердцебиение и тремор, особенно на ранних стадиях до начала действия антитиреоидных препаратов [53, 77]. Высокие дозы пропранолола** (40 мг 4 раза в день) подавляют периферическое превращение тироксина в трийодтиронин.

- Рекомендуется продолжить лечение БГ антитиреоидными препаратами в течение 12 - 18 месяцев, затем лечение отменить, если уровни ТТГ и антител к рецептору ТТГ нормализовались [75, 78].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется определение содержания антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови у пациентов с БГ перед отменой приема антитиреоидных препаратов, т.к. это позволяет предсказать вероятность рецидива тиреотоксикоза. В отсутствие антител больше шансов длительной ремиссии заболевания [78, 79].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии. Следует учитывать, что антитела к рТТГ могут оставаться повышенными в связи с возможностью появления блокирующих функцию ЩЖ антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) [80, 81].

Длительную консервативную терапию в большинстве случаев нецелесообразно проводить в некоторых группах пациентов (имеет значение сочетание нескольких признаков: значительное увеличение объема ЩЖ (более 40 мл), длительный анамнез тиреотоксикоза (более 2 лет), включая сохранение или рецидив тиреотоксикоза после 1 - 2-летнего курса тиреостатической терапии, тяжелые осложнения тиреотоксикоза (фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность), агранулоцитоз в анамнезе, невозможность частого (раз в 1 - 2 месяца в начале лечения) контроля функции ЩЖ и наблюдения врача-эндокринолога, в том числе вследствие низкой приверженности пациента к лечению).

Частота сохранения тиреотоксикоза после отмены антитиреоидных препаратов и/или его отдаленных рецидивов составляет 70% и более. Если у пациента с БГ после отмены антитиреоидной терапии вновь развивается тиреотоксикоз, необходимо рассмотреть вопрос о проведении радиойодтерапии или тиреоидэктомии [82, 83].