1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

СД1 характеризуется хронической, иммуноопосредованной деструкцией островков поджелудочной железы, которая приводит, в большинстве случаев, к абсолютному дефициту инсулина. Разрушение происходит с различной скоростью и становится клинически значимым при разрушении примерно 70 - 90% .

СД1 является многофакторным заболеванием, однако конкретные механизмы взаимодействия генетической предрасположенности, факторов окружающей среды, состояния иммунной системы, лежащие в основе СД1, остаются неясными.

Аутоиммунное разрушение - сложный, многоэтапный процесс, в ходе которого активируется как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. В ответ на первичное повреждение и выделение антигенов островки инфильтрируются аутореактивными Т-лимфоцитами, что вызывает аутоиммунную активацию и дальнейшее повреждение . По мере прогрессирования аутоиммунного процесса островки Лангерганса инфильтрируют моноциты и макрофаги, которые выделяют провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ) и свободные радикалы кислорода, оксида азота, гидроксильные радикалы. Цитокины индуцируют апоптоз - запрограммированную гибель трансформированных или здоровых клеток. Оксид азота и другие радикалы повреждают дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) . Учитывая низкую антиоксидантную ферментную защиту , свободные радикалы вызывают денатурацию белков с деструкцией .

Ассоциированные с СД1 аутоантитела (АТ) являются серологическими маркерами аутоиммунной деструкции . К ним относятся АТ к глютаматдекарбоксилазе (GADA), к тирозинфосфатазе (IA-2A), к инсулину (IAA) и к транспортеру цинка 8 (ZnT8A). Имеется возрастная диссоциация в появлении этих АТ: IAA и GADA чаще обнаруживаются у детей в возрасте до 10 лет, в то время как IA2 и ZnT8A - в более старшем возрасте. Значение определения антител против островковых (ICA) как в прогнозировании СД1, так и в дифференциальной диагностике с другими типами СД, с появлением биохимических антител, снизилось, с учетом сложности стандартизации и выполнения исследования [2].

Подверженность развитию аутоиммунного СД1 определяется множеством генов: полногеномный поиск ассоциаций позволил выявить более 75 локусов, связанных с развитием СД1. При этом на долю главного комплекса гистосовместимости (HLA) приходится около 50% всех участвующих генетических систем [3]. В РФ наиболее сильными предрасполагающими гаплотипами HLA-DR и DQ генов являются [4-6]: DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02, DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:04, гаплотипами среднего риска - DRB1*17(03)-DQA1*05:01-DQB1*02:01, DRB1*01-DQA1*01:01-DQB1*05:01, DRB1*16-DQA1*01:02-DQB1*05:02/4, защитными - DRB1*15-DQA1*01:02-DQB1*06:02/8, DRB1*13-DQA1*01:03-DQB1*06:02/8. Существуют генетические различия в отношении риска СД1 в различных популяциях, в том числе на территории РФ [7]. С ростом заболеваемости СД1 в ряде стран наблюдается уменьшение относительного вклада в развитие СД1 наиболее сильных генотипов HLA, что свидетельствует об увеличении роли факторов внешней среды.

Среди других генов самый высокий вклад в формирование подверженности к СД1 вносят гены INS, PTPN22 и IL2RA. Все они участвуют в формировании аутоиммуннитета в отношении островковых .

Экологические триггеры (инфекционные, алиментарные или химические), инициирующие разрушение , остаются неизвестными. Имеются данные о потенциальном влиянии на возникновение островкового аутоиммуннитета и/или СД1 в отношении энтеровирусной (вирус Коксаки) и ротавирусной инфекции, раннего введения глютена и смесей на основе цельного коровьего молока и др. Вместе с тем имеющихся данных недостаточно для формирования определенных профилактических рекомендаций.