3.3.3. Лечение побочных эффектов ATRA и ATO

Профилактика и лечение синдрома дифференцировки опухолевых клеток

При терапии ОПЛ с использованием АТРА^** и АТО^** возможно развитие тяжелого жизнеугрожающего осложнения - синдрома дифференцировки (СД).

- Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ назначать дексаметазон^** в дозе 2,5 мг/м² 2 раза в сутки внутрь или внутривенно (в/в) в течение 15 дней с целью профилактики развития СД [85, 91].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ с минимальными подозрениями на начало развития ДС незамедлительное назначение дексаметазона^** в дозе 10 мг/м² 2 раза в сутки внутривенно до купирования ДС [22, 33, 85, 91 - 93].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: введение дексаметазона^** даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС, несмотря на то что прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикоидов снижает летальность, связанную с этим синдромом, отсутствуют. Тем не менее в неконтролируемых исследованиях было показано, что процент фатальных исходов при развитии ДС на фоне профилактического введения глюкокортикоидов снижается.

Вероятность развития ДС опухолевых клеток выше у пациентов с инициальным лейкоцитозом (> 5 x 10⁹/л) и нарушением функции почек (креатинин > 123 мкмоль/л).

Поэтому раннее начало ХТ в сочетании с ATRA^** и профилактическое введение глюкокортикоидов являются стандартным подходом к лечению в этой угрожающей жизни ситуации. У пациентов с числом лейкоцитов > 10 x 10⁹/л ХТ обычно начинается в течение нескольких часов после приема первой дозы ATRA^**. Именно это позволяет контролировать коагулопатию при одновременном снижении риска развития ДС, частота которого особенно высока у этих пациентов.

Лечение гиперлейкоцитоза

- Рекомендуется увеличение уровня лейкоцитов более 10 x 10⁹/л на фоне начала лечения ATRA^**/ATO^** интерпретировать как признак индуцированной дифференцировки на фоне приема дифференцировочных агентов и не приводить к рестратификации группы риска [33]

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам со значительным гиперлейкоцитозом (лейкоциты > 10.000 - 100.000/мкл), который может протекать без симптомов СД после инициации ATRA^** или ATRA^**/ATO^** антипролиферативное лечение #гидроксикарбамидом** (30 мг/кг/доза (максимум, 1000 мг/доза) внутрь 4 раза в день). В настоящее время гидроксимочевина уже рекомендуется при уровнях лейкоцитов > 5,000/мкл в дополнение к кортикостероидам [33, 85].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Не рекомендуется пациентам с ОПЛ проведение цитафереза лейкоцитов (Цитаферез гемопоэтических клеток, A18.05.017) в качестве рутинной процедуры из-за риска развития фатальных геморрагических осложнений и ДВС-синдрома. Однако, в случае неэффективности проведения циторедуктивной терапии у больных с гиперлейкоцитозом в жизнеугрожающих ситуациях возможно использование цитафереза лейкоцитов (Цитаферез гемопоэтических клеток, A18.05.017) при условии максимально возможного контроля геморрагического синдрома.

Контроль побочных эффектов терапии триоксидом мышьяка^** (ATO^**)

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes) с возможным летальным исходом. Механизм ATO-индуцированная кардиотоксичности в основном включает накопление активных форм кислорода (АФК) и внутриклеточного кальция 5,6 АТО может явиться тригером для повреждения кардиомиоцитов путем апоптоза, аутофагии и некроза.

Кардиотоксичность проявляется в удлинении интервала QT на ЭКГ, развитии аритмий сердца и снижение электролитов (калия и магния) в биохимическом анализе крови. При появлении изменений на ЭКГ - прервать введения триоксида мышьяка до восстановления всех показателей.

Наиболее важными дополнительными побочными эффектами триоксида являются лейкоцитоз (начало гидроксимочевины с WBC > 5.000/мкл), удлинение интервала QT на ЭКГ и снижение электролитов (калия и магния) в биохимическом анализе крови.

- Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, получающим лечение с использованием АТО^** контролировать ЭКГ (регистрация электрокардиограммы) перед каждым курсом АТО^** и один раз в неделю во время инфузии АТО. При интервале QTc более 500 мс терапия прерывается из-за риска сердечной аритмии. Значения калия должны быть выше 4 ммоль/л, а значения магния - выше 1,8 мг/дл. [22, 33, 180]

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Некоторые лекарственные препараты удлиняют интервал QT и потенциально могут усугубить влияние ATO на интервал QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении любых лекарственных средств. Список таких лекарственных средств приведен в приложении 2