3.3.2. Специфическая терапия ОПЛ у детей с без применения ХТ на основе ATRA

АТО^** ("Альтернативный" подход)

- Рекомендуется пациентам с ОПЛ группы низкого риска в терапии индукции и коносолидации применение комбинации ATRA^** и АТО^** без химиотерапии. Пациенты высокой группы риска дополнительно получают антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) в индукции, консолидация проводится аналогично группе низкого риска [80 - 86]. Поддерживающая терапия не проводится в обеих группах риска [84, 85].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В последние несколько лет в лечении ОПЛ произошла революция, связанная с введением триоксида мышьяка в терапию первой линии ОПЛ у взрослых пациентов. Это привело к созданию протоколов лечения ОПЛ без использования химиотерапевтических препаратов. Впервые Lo-Coco et al. (2013) в рандомизированном исследовании сравнили комбинацию ATRA^** + триоксид мышьяка (ATO^**) против ATRA^** + антрациклины и родственные соединения (Код АТХ: L01DB) в индукции и консолидации у пациентов группы низкого риска ОПЛ. Хотя результаты в обеих группах рандомизации были отличными, статистически значимая лучшая выживаемость без событий (EFS) и общая выживаемость (OS) наблюдалась у пациентов, которые получили ATRA^** + ATO^** [80]. После этих результатов детские гематологи также начали создавать протоколы лечения впервые выявленых ОПЛ, состоящих только из ATRA и АТО для пациентов группы низкого риска с добавлением небольших доз антрациклинов (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) в схемы индукции ремиссии у пациентов высокой группы риска. В 2-х законченных мультицентровых исследованиях у детей с ОПЛ в Китае [84] и США [85] результаты безсобытийной выживаемости для детей группы низкого риска составили 97% и 98% соответственно, а для детей высокой группы риска - 95% и 96,4% соответственно. В обоих исследованиях антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) применялись только для высокой группы риска в индукции ремиссии в редуцированной суммарно дозе (240 мг/м² по даунорубицину^**). Стоит отметить, что в исследовании AAML1331 (COG, США) [85] поддерживающая терапия не предусматривалась. Это нерандомизированное исследование показало, что педиатрических пациенты с ОПЛ низкого риска могут быть успешно и безопасно излечены с помощью ATRA^**/АТО^** аналогично взрослым пациентам с ОПЛ низкого риска. Добавление к ATRA^**/АТО^** только идарубицина^** в индукцию ремиссии в сниженной кумуллятивной дозе способствуют достижению отличных результатов выживаемости, а отсутствие поддерживающей терапии позволяет закончить все лечение за 9 - 10 месяцев.

ATRA^**, АТО^**, Идарубицин^** [85]

Индукция для группы низкого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки в капсулах по 10 мг в два приема, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается незамедлительно при подозрении на ОПЛ с 1 по 28 день до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

АТО^** (триоксид мышьяка) 0,15 мг/кг/сутки в/в в виде 2-х часовой инфузии (можно удлинить инфузию до 4 часов при появлении активных вазомоторных симптомов) с 1 по 28 день до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

Дексаметазон^** 5мг/м²/сутки внутрь или в/в в 2 приема

Индукция для группы высокого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки в капсулах по 10 мг в два приема, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается незамедлительно при подозрении на ОПЛ с 1 по 28 день до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

АТО^** (триоксид мышьяка) 0,15 мг/кг/сутки в/в в виде 2-х часовой инфузии (можно удлинить инфузию до 4 часов при появлении активных вазомоторных симптомов) с 1 по 28 день до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

Идарубицин^** 12мг/м² (0,4 мг/кг для детей весом менее 10 кг) в/венно в виде часовой инфузии 1-й, 3-й и 5-й день (возможна замена препарата на Митоксантрон^** в дозе 15 мг/м² или Даунорубицин^** в дозе 60 мг/м²)

Дексаметазон^** 5мг/м²/сутки внутрь или в/в в 2 приема

Консолидация 1, 2, 3 для групп низкого и высокого риска

Каждая консолидация проводится в течении 42 дней, между которыми 14-дневный перерыв

ATRA^** 25 мг/м²/сутки в капсулах по 10 мг в два приема, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается в 1 - 14 и 29 - 42 дни каждой консолидации

АТО^** (триоксид мышьяка) 0,15 мг/кг/сутки в/в в виде 2-х часовой инфузии (можно удлинить инфузию до 4 часов при появлении активных вазомоторных симптомов). Препарат дается в 1 - 5, 8 - 12, 15 - 19 и 22 - 26 дни каждой консолидации.

На 43-й день цикла Консолидации 2 проводится КМП для определения МОБ методом RQ-PCR:

Если МОБ негативна, то пациент продолжает лечение по циклу Консолидации 3

При позитивности МОБ через 1 - 2 недели проводится контрольная КМП с повторным определением МОБ. Если МОБ при контрольной КМП негативна, то пациент продолжает лечение по циклу Консолидации 3 При сохраняющемся позитивном значении МОБ в контрольной КМП, пациент переводится на Консолидацию для МОБ-позитивных пациентов.

Консолидация для МОБ-позитивных пациентов

ATRA^** 25 мг/м²/сутки в капсулах по 10 мг в два приема, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается в 1 - 14 и 29 - 42 дни каждой консолидации.

Цитарабин^** 1000 мг/м²/доза (для детей с площадью поверхности тела < 0,6 м², то доза Цитарабина^** - 33 мг/кг/доза) за 1 - 3 часа в/венно капельно каждые 12 часов на 1 - 4-й дни (всего 8 введений) консолидации.

Митоксантрон^** 15 мг/м² (для детей с площадью поверхности тела < 0,6 м², то доза Митоксантрона^** - 0,4 мг/кг/доза) в/венно в виде часовой инфузии 1 раз в день на 3 - 6-й дни (всего 4 введения) консолидации.

КМП для определения МОБ методом RQ-PCR проводится на 29-й день цикла Консолидации для МОБ-позитивных пациентов

- Если МОБ негативна, то пациент продолжает лечение по циклу Консолидации 3 на день 57 и при восстановлении показателей крови (гранулоциты 1 000/мкл и тромбоциты 100 000/мкл).

- При позитивности МОБ через 1 - 2 недели проводится контрольная КМП с повторным определением МОБ. Если МОБ при контрольной КМП негативна, то пациент продолжает лечение по циклу Консолидации 3 на день 30 и при восстановлении показателей крови (гранулоциты 1 000/мкл и тромбоциты 100 000/мкл). При сохраняющемся позитивном значении МОБ пациент позитивном значении МОБ в контрольной КМП, пациент переводится на Алло-ТГСК.

Консолидация 4

4-й цикл консолидации на 57-й день после 3-го цикла консолидации и при восстановлении показателей крови (гранулоциты 1 000/мкл и тромбоциты 100 000/мкл). Консолидация 4 длится 28 дней

ATRA^** 25 мг/м²/сутки в капсулах по 10 мг в два приема, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается в 1 - 14 консолидации.

АТО^** (триоксид мышьяка) 0,15 мг/кг/сутки в/в в виде 2-х часовой инфузии (можно удлинить инфузию до 4 часов при появлении активных вазомоторных симптомов). Препарат дается в 1 - 5, 8 - 12, 15 - 19 и 22 - 26 дни консолидации.

ЦНС терапия

Диагностическая спинномозговая пункция (a11.23.001) должна быть отложена до купирования симтомов коагулопатии.

- Поскольку АТО^** (триоксид мышьяка) проникает через гематоэнцефалический барьер, пациенты с ОПЛ, получающие лечение на основе АТО^**и не имеющих признаков нейролейкемии, а также признаков кровоизлияния в ЦНС, профилактика нейролейкемии не рекомендуется [87 - 90].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам с ОПЛ проведение лечения и профилактики нейролейкемии, имеющим клинические и лабораторные признаки поражения ЦНС и клинические и инструментальные признаки кровоизлияния в ЦНС [85, 176, 177].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Коментарии:

ЦНС-лейкемия определяется как:

- Любое количество бластов в препарате цитоспина при атравматической (< 100 Er) пункции

- Наличие бластов в ликворе при травматической пункции, если соотношение L/Er ликвора в 2 раза превышает соотношение L/Er в периферической крови

- Клинические признаки ЦНС лейкемии (такие как паралич лицевого нерва или гипоталамический синдром). Изолированное кровоизлияние в сетчатку не является признаком ЦНС лейкемии.

- Пациенты с документированным кровотечением ЦНС и с неврологическими симптомами, которые полностью связаны с кровоизлиянием в ЦНС не имеют ЦНС лейкемии, если они не соответствуют одному из других критериев (ликвор или объемное образование), но эти пациенты соответствуют критериям для "ЦНС кровотечения"

- Радиологические признаки объемного образования ЦНС

ЦНС кровотечение определяется как:

- Любые радиологические признаки кровоизлияния в паренхиму мозга, спинной мозг или субарахноидальное, субдуральное или эпидуральное пространство.

- Изолированное кровоизлияние в сетчатку не является кровоизлиянием в ЦНС.

Показания к интратекальной терапии в индукции

- Кровотечение в ЦНС

- Пациенты с документированным кровотечением в ЦНС будут получать профилактику ЦНС-лейкемии, включающую тройную интратекальную химиотерапию на 29-й день индукции. (См. таблицу ниже для дозировка в зависимости от возраста).

- ЦНС-лейкемия

- Пациенты с ЦНС-лейкемией будут получать 2 раза в неделю тройную интратекальную химиотерапию (с минимальным интервалом 48 часов между процедурами) до санации ликвора плюс два дополнительных введения (минимум 4 и максимум 6 процедур). Во время индукции пациенты с ЦНС-лейкемией также получат дозу Лейковорина^** 10 мг/м² через 24 часа после интратекального введения МТХ.

Показания к интратекальной терапии в консолидациях 1, 2, 3

Интратекальная (тройная) терапия проводится только для пациентов с ЦНС-лейкемией в 15 и 43 дни консолидаций

Таблица дозировки интратекальной ХТ в зависимости от возраста [192, 186, 192, 193]

Поддерживающая терапия

- Не рекомендуется проведение поддерживающей терапии пациентам с ОПЛ, завершивших программу индукции и консолидации ремиссии на основе применения ATRA^** и АТО^** [85, 178, 179].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: как показало исследование AAML 1331 панамериканской группы COG отсутствие поддерживающей терапии существенно сократило общую продолжительность терапии ОПЛ, от более чем 2 лет до примерно 9 месяцев при достижении высоких показателей выживаемости (2-летний EFS 96,4%) среди пациентов с APL высокой группы риска [85].