3.3.1. Специфическая терапия ОПЛ у детей с одновременным применением

ATRA^**+ ХТ ("Стандартный" подход)

- Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОПЛ проведение курса индукции с последующей консолидацией; для пациентов с рефрактерной формой - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) (A16.05.001 Трансплантация костного мозга) [7, 8, 9, 33, 69 - 72].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: самые первые рандомизированные исследования по сочетанному применению ATRA^** и ХТ показали безусловные преимущества данного подхода перед стандартной ХТ [73].

Ряд клинических исследований (КИ), проведенных в течение последних 2-х десятков лет, позволил оптимизировать схему введения ATRA^** и антрациклинов (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения). Так, в рандомизированном исследовании Европейской группы по ОПЛ было показано, что наиболее эффективным является одновременное, а не последовательное, применение ATRA^** и ХТ [74].

Именно итоги этих исследований привели к тому, что программа сочетанного применения ATRA^** и ХТ антрациклинами (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) стала стандартом лечения первичных ОПЛ [72]. Однозначных жестких рекомендаций по выбору программы ХТ нет. Большинство исследователей склоняются к применению риск-адаптированного испанского протокола AIDA, поскольку при одинаковой эффективности у него существенно меньшие показатели токсичности [75].

По опыту Российской научно-исследовательской группы по лечению ОПЛ у взрослых применение протокола AIDA у пациентов с впервые выявленным ОПЛ столь же эффективно: трехлетняя ОВ и БРВ составили 86,7 и 75,8%. Этап индукционного лечения сложный и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме.

Отказ от использования стандартного подхода должен рассматриваться только в исключительных случаях, в которых ХТ противопоказана (например, тяжелая органная недостаточность, терапия антикоагулянтами (АТХ - B01A Антитромботические средства), пациент старше 80 лет), а также в тех случаях, когда альтернативные варианты индукционной терапии диктуются социально-экономи ческими факторами или проведением клинических испытаний.

Проведенное исследование российско-белорусской группой по лечению ОПЛ у детей по протоколам ОПЛ 1993/98 и ОПЛ 2003 показало хорошую эффективность терапии в целом (БСВ и ОВ составили 79 6 и 93 3% соответственно), не смотря на снижение суммарной дозы даунорубицина^** до 405 мг/м² и разовой дозы ATRA^** до 25 мг/м² [77].

- Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе ATRA^** и ХТ, проводить 2 - 3 курса консолидации, включающей антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) (идарубицин^**, даунорубицин^** и митоксантрон^**) и поддерживающую терапию с включением коротких курсов ATRA^**. [69, 70, 77, 78, 175]

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Индукция ремиссии и последующие консолидаций проводится согласно одной из следующих схем*: [175]

1. ATRA^**, Цитарабин^**, Даунорубицин^**

Индукция для группы низкого и высокого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки в капсулах по 10 мг в два приема, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается незамедлительно при подозрении на ОПЛ до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

Цитарабин^** 100 мг/м² в виде часовой инфузии каждые 12 часов с 4-го дня после начала ATRA^** по 10-й день, всего 14 доз

Даунорубицин^** 60 мг/м²/сутки в/в в виде 30-минутной инфузии с 4-го по 6-й день, всего 3 дозы.

Консолидация 1 для групп низкого и высокого риска

Цитарабин^** 100 мг/м² в/в в виде часовой инфузии каждые 12 часов 1 - 7-дни, всего 14 доз

Даунорубицин^** 45 мг/м²в/в в виде 30-минутной инфузии 1 раз в сутки с 1 по 3 дни, всего 3 дозы

Консолидация 2 (интенсификация) для групп низкого и высокого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки per os в капсулах по 10 мг в 2 приема - 14 дней.

Цитарабин^** 1000 мг/м² в/в в виде 2-х часовой инфузии каждые 12 часов 1 - 4 дни, всего 8 доз

Даунорубицин^** 30 мг/м² в/в в виде 30-минутной инфузии 1 раз в сутки с 1 по 3 дни, всего 3 дозы

После завершения интенсивной фазы протокола, восстановления показателей крови и проведения пункции костного мозга начинается поддерживающая терапия (ПТ). В случае выявления минимальной остаточной болезни в костном мозге пациент переводится в группу очень высокого риска. Общая продолжительность протокола составляет 24 месяца от начала индукции. Поддерживающая терапия основана на комбинированном применении химиотерапии и ATRA^**

Поддерживающая терапия [14, 79]

ATRA^** - 25 мг/м² в день по 15 дней (начиная с третьего месяца поддерживающей терапии) каждые 3 месяца в течение первого года. Всего на этапе поддерживающей терапии проводится 3 двухнедельных курса ATRA.

Меркаптопурин^** (Код МНН: 004120) (МП) в стартовой дозе 50 мг/м² внутрь в таблетках ежедневно натощак в вечернее время

Метотрексат^** (МТХ) - 20 мг/м² в таблетках 1 раз в неделю.

Доза препаратов модифицируется на 25 - 50% в зависимости от лейкоцитов крови, уровень лейкоцитов должен поддерживаться на уровне 2500 - 3000/мкл

2. ATRA^**, Идарубицин^**/Митоксантрон^**, Цитарабин^** [14, 79]

Индукция для группы низкого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки, с 1 по 30-й день

Идарубицин^** 12 мг/м², короткая инфузия, 3-й, 5-й и 7-й дни

Индукция для группы высокого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки, с 1 по 30-й день

Идарубицин^** 12 мг/м², 1-й, 3-й и 5-й дни

Консолидация 1 для групп низкого и высокого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки, с 1 по 14-й день

Митоксантрон^** 10 мг/м², короткая инфузия, 4-й и 5-й дни

Цитарабин^** 1000 мг/м² в/в в виде 2-х часовой инфузии каждые 12 часов 2 - 4 дни, всего 6 доз

Консолидация 2 для групп низкого и высокого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки, с 1 по 14-й день

Идарубицин^** 5 мг/м², 1-й, 3-й и 5-й дни

Цитарабин^** 1000 мг/м² в/в в виде 2-х часовой инфузии каждые 12 часов 2 - 4 дни, всего 6 доз

Консолидация 3 для группы высокого риска

ATRA^** 25 мг/м²/сутки, с 1 по 14-й день

Идарубицин^** 10 мг/м², 4-й день

Цитарабин^** 1000 мг/м² в/в в виде 2-х часовой инфузии каждые 12 часов 1 - 3 дни, всего 6 доз

После 2-й консолидации у пациентов низкой группы риска и 3-ей консолидации у пациентов высокой группы риска производится костно-мозговая пункция с определением МОБ методом ПЦР.

В случае негативной МОБ пациенты группы низкого риска получают поддерживающую терапию, а при позитивной МОБ - получают Консолидацию 3 для группы высокого риска, после которой проводится повторное исследование МОБ. Если МОБ остается позитивной - пациент получает лечение для рефрактерных ОПЛ; при негтивной МОБ пациенты группы низкого риска получают поддерживающую терапию.

Для пациентов высокой группы риска негативная МОБ после Консолидации 3 является основанием для назначения поддерживающей терапии. В случае позитивной МОБ после Консолидации 3 пациент получает лечение для рефрактерных ОПЛ.

- Рекомендуется с целью профилактики нейролейкемии всем пациентам, получающим терапию ОПЛ, выполнение спинномозговой пункции и интратекальная терапия (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал). Первая (диагностическая) спинномозговая пункция (A11.23.001) проводится только при купировании геморрагического синдрома не ранее 2-х недель от начала терапии индукции ремиссии (см. диагностические исследования) [7, 8, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

ЦНС-терапия

Комментарии: все больные без инициального ЦНС - поражения всего получают 3 эндолюмбальных (э/л) введения Цитарабина^** в возрастной дозировке (профилактика): 1-ое введение - перед консолидацией, второе введение - перед интенсификацией и 3-е введение по выходе из аплазии после интенсификации. Краниальное облучение не проводится.

Таб. 2. Дозы цитарабина^** для интратекального введения в зависимости от возраста [174].

При инициальном поражении ЦНС (цитоз > 5/мкл при наличии бластов или эпидуральная хлорома) показаны э/л введения Цитарабина^** и Метотрексата^** в возрастных дозировках, при плохой переносимости - в э/л введение добавить Дексаметазон^** - 2 мг. Пункции проводятся 1 раз в неделю до санации ликвора (не менее 3 пункций), далее - перед курсами ХТ, всего не менее 5 э/л введений. Дозы химиопрепаратов для эндолюмбального введения [174]:

При инициальном нейролейкозе - доза Цитарабина^** для системной терапии в курсе интенсификации должна быть увеличена до 3 гр/м² в/в за 3 часа - всего 8 введений.