3.3.2 Системная терапия метастатической или нерезектабельной УМ

Введение в подраздел. Для лечения метастатической/распространенной формы УМ применяют различные режимы лекарственного лечения (Таблица 7). Частота ответа варьирует от 0% до 20% с медианой выживаемости от 4 до 28 мес. [165, 166].

- Рекомендуется перед выбором лечебного режима врачу-онкологу тщательно провести оценку общего состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG (см. Приложение Г), распространенности метастатического процесса по данным инструментального обследования, сопутствующей патологии, ожидаемой продолжительности жизни, результатов анализов крови, в особенности печеночных трансаминаз и уровня ЛДГ [41, 42, 167].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется врачу-онкологу назначить пациенту с метастатической увеальной меланомой при общем состоянии по шкале ECOG 0-1 и ожидаемой продолжительности жизни более 12 недель, при отсутствии противопоказаний со стороны сопутствующих болезней, при удовлетворительной функции печени и нормальном уровне ЛДГ комбинированную иммунотерапию: блокатор PD-1 и блокатор CTLA4 или блокатор PD-1 (Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1) в монорежиме [162, 165, 168 - 177].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: режимы применения лекарственных препаратов приведены в таблице 7.

Таблица 7. Режимы лекарственной терапии при метастатической или нерезектабельной увеальной меланоме.

- Рекомендуется врачу-онкологу всем пациентам с метастатической увеальной меланомой и ожидаемой продолжительностью жизни более 12 недель при прогрессировании на фоне монотерапии МКА-блокаторами PD-1 или комбинацией МКА-блокаторов PD-1 и CTLA4, или, при наличии противопоказаний к началу или продолжению терапии МКА-блокаторами PD-1 и CTLA4 (Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1) и, при отсутствии противопоказаний, проводить моно- или полихимиотерапию. Режимы применения лекарственных препаратов приведены в таблице 7 [193 - 195, 201].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: прогноз пациентов с метастатической увеальной меланомой остается неблагоприятным, медиана ОВ составляет примерно 12 мес. после выявления метастатического процесса. Принимая во внимание достижения в терапии меланомы кожи и несмотря на различную биологию УМ и МК, большинство экспертов рекомендуют проводить пациентам с метастатической УМ в качестве терапии первой линии (при отсутствии возможности принять участие в клиническом исследовании) иммунотерапию комбинацией МКА блокаторов PD-1 и CTLA4 или МКА-блокаторами PD-1 (Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1) [168 - 174]. В метаанализе Yamada К. и соавт. было показано преимущество комбинации МКА-блокаторов PD-1 и CTLA4 (Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1) по сравнению с монотерапией МКА-блокаторами PD-1 - частота объективного ответа составила 3,4% (95% ДИ 1,8 - 5,1) против 12,4% (95% ДИ 8,0 - 16,9) (P < 0,001). Медиана общей выживаемости оказалась значимо выше в группе комбинации МКА-блокаторов PD-1 и CTLA4, (Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1), чем в группе МКА-блокаторов PD-1 - 16,3 месяца (95% ДИ 13,5 - 19,7) против 9,8 месяцев (95% ДИ 8,0 - 12,2) (P < 0,001). Эти данные подчеркивают потенциальное преимущество комбинированной иммунотерапии, несмотря на более высокий риск развития нежелательных явлений [165, 168, 201].

- Рекомендуется проводить округление фактических доз в пределах 5% от расчетных при проведении противоопухолевого лекарственного лечения при расчете доз препаратов на поверхность тела или вес [202, 203].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При развитии иммуноопосредованных нежелательных явлений 3 ст. на фоне комбинированной иммунотерапии, после их купировании рекомендуется переход на монотерапию анти-PD-1 препаратами (Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1). Продолжение комбинированной иммунотерапии до 4 циклов не рекомендовано [204].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: возобновление комбинированной иммунотерапии или монотерапии анти-PD-1 препаратами (Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1) возможно в качестве реиндукции лечения в случае достижения эффекта при ее предшествующем применении и развития в дальнейшем прогрессирования процесса [204].

- Всем пациентам с меланомой на фоне лечения МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8 - 12 недель (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [205].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется для оценки ответа на лечение МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 (См. "Термины и определения") использовать модифицированные критерии ответа на лечение, которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [205] (Таблица 8).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 8. Сравнение традиционных критериев (на примере RECIST) и критериев оценки ответа на МКА-блокаторы PD1 или CTLA4 (Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1) (mRECIST или irRC).

- При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 7 - 9 нед., а при проведении иммунотерапии - каждые 11 - 13 нед. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики, использованные до начала терапии, а также стандартные критерии ответа на терапию - RECIST 1.1 для химиотерапии, iRECIST или iRC для иммунотерапии [206 - 208].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).